Diagnose
Sygehistorie
- Ofte tilfældigt fund af leukocytose med lymfocytose (evt. "nøgne kerner")
- Forstørrede lymfeknuder og splenomegali
- Ved mere fremskreden sygdom B-symptomer i form af vægttab og nattesved
Kliniske fund
Symptomer og fund
- Den prædiagnostiske fase kan være årelang, og hos 70-80 % opdages sygdommen ved en tilfældig laboratorieundersøgelse, uden at patienten har symptomer
- Hyppigste debutmanifestation er forstørrede lymfeknuder i én eller flere lymfeknuderegioner
- Udbredt lymfadenopati på diagnosetidspunktet hos ca. 80 %
- Symptomer på hypermetabolisme: træthed, vægttab, nattesved, subfebrilia
- Eventuelt lille ventrikelsyndrom (små måltider) på grund af tryk på ventriklen fra en stor milt
- I mere avancerede tilfælde møder patienten med anæmisymptomer, recidiverende infektionsproblemer (granulocytopeni, hypogammaglobulinæmi ("immunparese" som følge af svigtende immunoglobulinproduktion), blødningstendens forårsaget af trombocytopeni samt spleno- og hepatomegali
- Klinisk og prognostisk inddeles sygdommen i tre stadier (Binet stadium A-C)
Supplerende undersøgelser i almen praksis/laboratoriet
- Lymfocytose
- Vedvarende (> 3 måneder) lymfocytose, > 5 x 109/L er et afgørende kriterium for diagnosen
- 75-98 % af de cirkulerende leukocytter er lymfocytter
- Perifert blodudstryg/maskinel differentialtælling
- I blodudstryg ses små og modne lymfocytter, der ikke kan skelnes fra normale lymfocytter
- I den maskinelle differentialtælling beskrives ofte "skyggeceller" eller "nøgne kerner". Der er tale om ødelagte lymfocytter, hvor cytoplasmaet er revet af
- Hb og blodplader
- Er som regel normale initialt
- Hypogammaglobulinæmi
- Optræder med stigende hyppighed i sygdomsforløbet
Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus
- Røntgen af thorax viser undertiden breddeøget mediastinum pga. forstørrede lymfeknuder
- UL-scanning eller CT-scanning af abdomen - lymfadenopati og/eller hepato-/splenomegali
- Lymfocytmorfologi
- Ved typisk CLL er >90 % af cellerne små eller mellemstore lymfocytter med kondenseret kernekromatin, ubetydelig eller fraværende nukleolus og meget sparsomt cytoplasma (høj kerne/cytoplasma ratio)
- Hos ca. 15 % af patienterne er morfologien atypisk på grund af højt antal prolymfocytter (>10 %, men <55 %) eller lav kerne/cytoplasma ratio
- Immunfænotyping
- Immunfænotyping af lymfocytter i blod (eller knoglemarv) bør foretages hos alle patienter (jf. diagnostiske kriterier), og i det mindste hos alle som behøver behandling
- Immunfænotyping kan også være indiceret hos patienter med beskeden lymfocytose for at sikre diagnosen og hos patienter med atypisk morfologi for at udelukke leukæmiseret form af andre kroniske lymfoproliferative sygdomme
- Som et minimum bør følgende parametre benyttes: CD5, CD19, CD20, CD23, CD22/CD79, FMC-7, kappa og lambda
- Knoglemarvsundersøgelse (knoglemarvsaspirat og -biopsi)
- Diagnosen bekræftes ved påvisning af en monoklonal population af B-celler med karakteristisk immunfænotype og morfologi i blodet
- Undersøgelse af knoglemarven kræves ikke for at stille diagnosen, men anses for at være nødvendig før behandling. Dels fordi knoglemarvsundersøgelsen bidrager til at afklare baggrunden for eventuelle cytopenier, og dels fordi knoglemarvsundersøgelsen er nødvendig for at kunne evaluere respons på behandling
- Direkte antiglobulin test (DAT)
- DAT bør foretages hos alle patienter med anæmi og før start af behandling
- Retikulocyttal
- Bestemmelse af retikulocytter bør foretages hos alle patienter med anæmi og før behandlingsstart
- "Lever- og væsketal"
- Bestemmelse af levertal (ALAT, LDH, basisk phosphatase, koagulationsfaktor 2,7,10, albumin) og nyre-/væsketal (kreatinin, Na+, K+), inklusive urat bør foretages på diagnosetidspunktet og før behandlingsstart
- Immunglobuliner (Ig)
- Ig bør bestemmes på diagnosetidspunktet
- Gentagelse af undersøgelsen ved sygdomsprogression og/eller infektionskomplikationer
- Røntgen af thorax
- Bør foretages på diagnosetidspunktet
- Lymfeknudebiopsi
- Lymfeknudebiopsi er ikke nødvendig for at diagnosticere CLL, men kan være nyttig, hvis der fortsat er usikkerhed omkring diagnosen
- Desuden er lymfeknudebiopsi indiceret hos patienter, som har udviklet "bulky" lymfeknudesvulst (særlig hvis den er lokaliseret) eller andre symptomer og tegn, som kan indikere transformation til et diffust storcellet B-celle lymfom (kaldet Richters transformation)
- Cytogenetiske undersøgelser/FISH undersøgelser
- Cytogenetiske undersøgelser er ikke nødvendig for at etablere diagnosen
- Disse undersøgelser er, i tillæg til at bidrage med prognostisk information, først og fremmest nyttige ved usikkerhed omkring diagnosen. Det gælder særligt overfor differentialdiagnosen leukæmiseret mantle-celle lymfom, som har karakteristiske kromosomforandringer: t(11;14)(q13;q32)
- Yderligere billeddiagnostik
- CT- og/eller ultralydsundersøgelser er indiceret, hvis påvisning af intrathorakal eller bulky intraabdominal tumor har betydning for, hvorvidt der foreligger behandlingsindikation eller ikke, og hvis påvisning af bulky tumor har betydning for valg af behandling
- Før behandling er disse undersøgelser nyttige for at kunne bedømme behandlingsrespons
Parakliniske undersøgelser
- Blodundersøgelser viser varierende leukocyttal, oftest 10-100 × 109/l (med dominans af lymfocytter i differential-tællingen), ofte hypogammaglobulinæmi ("immunparese" som følge af svigtende immunoglobulinproduktion) og i 5-10 % af tilfældene forekommer en M-komponent. Anæmi eller trombocytopeni på diagnosetidspunktet er prognostisk dårligt
- Knoglemarven er hyperplastisk og infiltreret af B-lymfocytter med en immunfænotype som ovenfor beskrevet
- Knoglemarvsundersøgelse er ikke nødvendig på diagnosetidspunktet, da diagnosen stilles ved flowcytometrisk undersøgelse af perifert blod
- Indiceret ved uforklaret anæmi, trombocytopeni eller neutropeni og er relevant før start på behandling
- Billeddiagnostiske undersøgelser. Røntgen af thorax og UL-scanning af abdomen eller CT-scanning af hals, thorax og abdomen mhp. forstørrede lymfeknuder og splenomegali/hepatomegali
- Der er ikke indikation for rutinemæssige scanninger i follow-up perioder
Diagnostiske kriterier
- Sikker diagnose kræver som et minimum persisterende lymfocytose i perifert blod, karakteristisk morfologi ved lysmikroskopisk undersøgelse af blodudstryg (x40 og x100: Blodudstryg med typiske små modne lymfocytter) og karakteristisk immunfænotype
- Vedvarende lymfocytose (over 3 måneder) som ikke er forårsaget af virusinfektion. Lymfocyttal over 5 x 109/L1
- A) Modne lymfocytter i perifert blodudstryg
- B) Over 30 % lymfocytter i en normo- eller hypercellulær knoglemarv
- C) Immunfænotype: CD5/CD19/CD20/CD23 positiv, Pan-T negativ (f.eks. påvist ved flowcytometri af perifert blod/knoglemarvsceller eller immunhistokemisk undersøgelse af væv (knoglemarv/lymfeknude) ved anvendelse af "markører" overfor anførte overfladeproteiner)
- A + B + C er obligatorisk
- MBL (monoklonal B-celle lymfocytose)
- Patienter med en klonal B-celle-lymfocytose mellem 3 og 5 x 109/l og morfologi forenelig med CLL. MBL kan udvikles sig til CLL
- Dette kliniske billede har fået betegnelsen MBL som en parallel til MGUS
Differentialdiagnoser
- Mononukleose
- Kroniske infektioner
- Andre kroniske leukæmier, bl.a. den leukæmiske variant af hårcelleleukæmi
- Leukæmiseret malignt lymfom (f.eks. mantlecelle-lymfom og marginalzone-lymfomer)
Behandling
Behandlingsmål
- At få normaliseret Hb og trombocyttal
- At få generende lymfeknudesvulst og splenomegali til at svinde ind
- Ophør af B-symptomer (vægttab og nattesved)
Generelt om behandlingen
- Der er indikation for at starte behandling ved B-symptomer, generende lymfeknudesvulst/splenomegali eller aftagende knoglemarvsfunktion
- Ved start af behandling i reglen tætte kontroller i hæmatologisk ambulatorium
- Ved infektioner i et behandlingsforløb skal patienten henvises til specialafdeling
Håndtering i almen praksis
- Ældre patienter med stabil sygdom uden væsentlig knoglemarvsinsufficiens kan kontrolleres i almen praksis
- Patienter i behandling skal henvises til specialafdeling ved bivirkninger
Råd til patienten
- God ide med årlig influenza-vaccination
- Skal henvende sig ved mistanke om forværring af sygdommen: vækst af lymfeknuder, generende, trykkende fornemmelse i maven (splenomegali), utilsigtet vægttab, nytilkommen øget svedtendens
- Dyrk motion
Medicinsk behandling
- Fludarabin i kombination med cyclophosphamid og rituximab (R-FC) anvendes til yngre patienter (< 65 år) med symptomgivende CLL og kan overvejes til ældre i god almentilstand2
- Evt. gives R-FC til ældre i "aldersreduceret" dosis
- Bendamustin i kombination med rituximab er nogenlunde ligeværdigt med R-FC og mindre knoglemarvstoksisk3. Anbefales til patienter > 65 år
- Traditionel cytostatisk behandling med chlorambucil, enten doseret kontinuerligt eller som pulsbehandling og evt. suppleret med T. prednisolon, har i reglen betydelig cytoreduktiv effekt og er fortsat en behandlingsmulighed hos ældre, svækkede patienter med behandlingskrævende CLL. Chlorambucil kan evt. kombineres med CD20-antistof
- Ved komplicerende immunhæmolyse (retikulocytose + LDH- og bilirubinforhøjelse + forhøjet MCV + nedsat plasma haptoglobin + påvisning af antistoffer på erytrocytterne (direkte antiglobulintest (DAT)-positiv - tidligere benævnt Coombs' test), eller holdepunkt for immunmedieret trombocytopeni (udvikling af ofte markant trombocytopeni, som ikke kan forklares på anden måde, herunder marvfortrængning, konkurrerende infektion eller som følge af cytostatisk behandling), anvendes prednisolon
- Allopurinol gives så længe lymfocyttallet er højt for at forhindre artritis urica anfald
- Stråleterapi mod generende lymfomer og stor milt kan komme på tale som pallierende behandling
- Behandling af komplicerende infektioner
- Hos yngre patienter med aggressiv CLL-fænotype - defineret ud fra bl.a. mutationsstatus (non-muteret) og cytogenetik (deletion 17p) - skal mulighed for knoglemarvstransplantation tidligt overvejes (se i øvrigt målrettet CLL-behandling nedenfor)
- Ved transformation til diffust storcellet B-celle lymfom (Richters transformation) anbefales aggressiv kemoterapi efter retningslinjer for storcellede lymfomer og ved god behandlingsrespons henvisning til allogen stamcelletransplantation
- Målrettet CLL-behandling: nye forskningsresultater tyder på, at man med introduktion af nyt CD20-antistof (obinutuzumab) samt brugen af såkaldte proteinkinasehæmmere (ibrutinib) og BCL-2-hæmmere (venetoclax) kan være på vej mod kemofri CLL-behandling. Disse nye målrettede behandlinger er første linjebehandling ved deletion 17p/TP53 mutation, som er forbundet med en dårlig prognose, og anvendes som anden linjebehandling ved nogle af de andre former for CLL
Andre medicinske behandlinger
- Immunglobulin substitution: patienter med lav IgG-koncentration og mere end én alvorlig infektion indenfor 3 måneder tilbydes behandling med immunglobulin i.v. eller s.c.
Forebyggende behandling
Henvisning
- Patienten henvises ved persisterende fund af lymfocytose i det perifere blod
- Kræftpakkeforløb
Opfølgning
Ambulant kontrolforløb
- De fleste patienter i Danmark følges på hæmatologisk afdeling. En fredelig CLL hos ældre kan følges hos den praktiserende læge med blodprøver og klinisk undersøgelse ca. hvert ½ år
- Ved specielle fund under opfølgning kontaktes den hæmatologiske afdeling:
- Knoglemarvssvigt
- Leukopeni, trombocytopeni og anæmi
- Hæmolytisk anæmi (autoimmun hæmolyse optræder hos ca. 15-20 %)
- Autoimmun trombocytopeni (2-3 %)
- Splenomegali
- Tegn på infektion
Sygdomsforløb, komplikationer og prognose
Sygdomsforløb
- CLL patienter er ofte asymptomatiske på debuttidspunktet, og den primære strategi er derfor for de fleste patienter observation uden behandling1,4
- Kun 20-25 % af patienterne er behandlingskrævende på diagnosetidspunktet
- "Fredelig" CLL er karakteriseret ved:
- Del 13q- som eneste cytogenetiske abnormitet
- Muteret IgVH gen
- Lymfocytfordoblingstid > 12 måneder
- Binet stadium A
- Normal hæmoglobin
- Lymfocyttal < 30 x 109/l
10-års overlevelsen for disse patienter er over 80 %, og de kan som regel følges 1 gang årlig, evt. afsluttes til videre kontrol hos egen læge
"Aktiv" CLL
Disse patienter følges typisk hver 3. måned i ambulatorium, hvor behandling iværksættes ved et af følgende tegn på aktiv sygdom
- Progressivt knoglemarvssvigt med tiltagende anæmi og/eller trombocytopeni
- Massiv eller progressiv lymfeknudesvulst
- Massiv eller progressiv splenomegali
- Progressiv lymfocytose med fordoblingstid på < 6 måneder
- Almensymptomer i form af vægttab, feber, træthed og nattesved
- Steroidresistente autoimmune cytopenier
Komplikationer
- Autoimmun hæmolytisk anæmi (DAT-positiv hæmolyse)
- Immunologisk trombocytopenisk purpura
- Transformation til diffust storcellet B-celle lymfom (Richters transformation)
Prognose
- Det traditionelle udsagn om, at man ikke dør af, men med kronisk lymfatisk leukæmi, er langtfra altid rigtigt
- Specielt de cytogenetisk dårlige prognosegrupper (deletion 17p/TP53 mutation) har et temmelig malignt forløb. Det er fortsat for tidligt at vurdere, om de nye behandlingsprincipper med målrettet behandling (ibrutinib, venetoclax) vil ændre afgørende på prognosen
- Gennemsnitslevetiden for hele gruppen er kun fem år, afhængigt af stadiet, der er betinget af tumormassen med dårligst prognose for stadium C. Stadium A og specielt gruppen af patienter med favorabel cytogenetik (påvisning af 13q-) og hypermuteret CLL har et ofte mangeårigt indolent forløb uden behandlingsbehov
- I mere avancerede tilfælde dominerer tilbagevendende infektioner, som er den hyppigste dødsårsag
- Autoimmune symptomer er hyppige i forløbet og optræder periodevis, f.eks. DAT-positiv hæmolytisk anæmi (hos ca. 20 % af patienterne på et eller andet tidspunkt i forløbet), sjældnere immunologisk trombocytopenisk purpura
- Transformation med udvikling af diffust storcellet B-celle lymfom - Richters transformation - ses hos ca. 3 % af patienterne og er en meget alvorlig komplikation med en forventet levetid på få måneder5
Prognostisk vurdering
- Den primære udredning omfatter en vurdering af den enkelte patients prognose
- Prognosen vurderes ud fra de ovenfor beskrevne molekylærbiologiske og cytogenetiske undersøgelser
Baggrundsoplysninger
Definition
- Monoklonal ekspansion af modne CD5 (CD5 = "clustering of differentiation 5-molecule" = betegnelsen for et særligt overfladeprotein på B-lymfocytter) positive B-lymfocytter, hvor knoglemarvens lymfocytter udgør mere end 30 % af de kerneholdige celler, og i blodet findes persisterende (> 3 måneder) lymfocytose på mere end 5 x 109/l. De monoklonale lymfocytter er veldifferentierede (”modne”) og infiltrerer lymfeknuder og andet lymfoid væv
- Cytogenetisk analyse bidrager også med prognostisk information, idet mangel på den korte arm af kromosom 17 (17p-) er forbundet med en dårlig prognose og mangel på den lange arm af kromosom 13 (13q-) en god prognose
Stadieinddeling Binet
- Fem definerede lymfeknuderegioner: hals, aksiller, lysker, milt og lever
- Lymfeknudesvulst i én region gives vægttal 1 uanset, om fundet er ensidig eller dobbeltsidig. Milt- og leverforstørrelse bedømmes palpatorisk
| Stadium | A | B | C |
Antal involverede lymfeknuderegioner | 0-2 | 3-5 | 0-5 |
Hæmoglobin | ≥6.2 mmol/l | ≥6.2 mmol/l | < 6.2 mmol/l |
Trombocytter | ≥ 100 x 109/l | ≥ 100 x 109/l | < 100 x 109/l |
Forekomst
- Incidens
- Ca. 400 nye tilfælde årligt i Danmark jævnfør den hæmatologiske fællesdatabase
- 1/100.000 hos 45-årige til 20/100.000 hos 80-årige
- Alder og køn
- Tilstanden er meget sjælden før 40-årsalderen, og gennemsnitsalderen ved diagnosen er godt 70 år
- Omkring 15 % af patienterne er under 60 år. Forholdet mænd:kvinder er 2:1
- Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) udgør ca. 30 % af det totale antal af leukæmier og er den hyppigste form for leukæmi i den vestlige verden. CLL udgør næsten halvdelen af alle tilfælde af leukæmi hos patienter over 65 år
Ætiologi og patofysiologi
- Arvelig komponent foreligger. Kronisk lymfatisk leukæmi er en meget heterogen sygdom. Patienterne kan inddeles i to undergrupper ud fra, om de har eller ikke har somatiske mutationer i det specifikke immunglobulin "heavy-chain variable-region (IGHV)
- Mutationer i disse gener er stærkt bestemmende for det kliniske forløb. Således har patienter med CLL , som udtrykker IGHV gener en langt bedre prognose end dem uden disse mutationer1
- Den ekspanderede klon af lymfocytter forårsager gradvist dårligt fungerende immunsystem, der bl.a. viser sig ved en markant øget infektionstendens overfor såvel bakterier, virus og svampe
- Der er en øget forekomst af autoimmunitet, især DAT positiv (tidligere benævnt Coombs' positiv) autoimmun hæmolytisk anæmi og undertiden også immunmedieret trombocytopeni
Disponerende faktorer
- Der er ingen holdepunkter for, at eksposition for kemikalier og stråling, kost, rygning, virusinfektioner eller autoimmune sygdomme disponerer til CLL
- Familiær disposition er den eneste veldokumenterede risikofaktor, hvor førstegrads slægtninge til patienter med B-CLL har ca. 7 gange forøget risiko for B-CLL1
- Endvidere er fundet en øget forekomst af lymfomsygdomme (NHL og Hodgkin´s lymfom) samt subklinisk monoklonal B-celle lymfocytose (MBL) hos førstegradsslægtninge6
Andre kroniske leukæmier
- Hårcelleleukæmi
- Den monoklonalt ekspanderende B-lymfocyt (immunmarkørprofil: negativ for CD5, positiv for følgende: CD11c, CD19, CD20,CD22, CD25, CD103, og FMC7 - CD11c, CD20 og CD103 udtrykkes særlig positivt) har "hårede" cytoplasmastiske udløbere
- Debuterer ofte i 40-60 års alderen og er hyppigst hos mænd
- Ved sygdomsdebut ofte varierende splenomegali, ingen eller kun beskedne perifere lymfomer
- Ofte debut med pancytopeni (leukopeni specielt granulocytopeni samt anæmi og trombocytopeni)
- Differentialdiagnosen klinisk ofte myelofibrose (pancytopenia + splenomegali + "dry-tap" ved knoglemarvsbiopsi på grund af myelofibrosemarv)
- Behandling med leustatin (2 CDA) eller rituximab medfører oftest meget langvarige remissioner (mange år)
- Ved tilbagefald kan behandlingen gives på ny – ofte med nye langvarige remisssioner til følge
- Prolymfocytleukæmi
- Den maligne B-lymfocyt fremtræder lysmikroskopisk større end CLL-cellen og med tydelige nukleole
- I reglen er der betydelig lymfocytose med lymfocyttal op til 200-300 109/l
- Betydelig splenomegali
- En sjælden sygdom som er mere aggressiv end kronisk lymfatisk leukæmi, og som oftest behandles med intravenøs kombinationskemoterapi
- T-prolymfocytleukæmi varianten er en sjælden T-celleneoplasi - typisk positiv for pan-T antigenerne CD2, CD3 og CD7 - med et meget aggressivt forløb og resistens overfor alkylerende kemoterapi
- Behandling med anti-CD52-antistof (MabCampath) medfører responsrate på ca. 75 % - men betydelig toksicitet i form af længerevarende immunsuppression
- Efterfølgende mulighed for konsoliderende terapi med autolog eller allogen stamcelletransplantation, sidstnævnte med kurativt potentiale
- Lymfomcelleleukæmi
- Non-Hodgkin malignt lymfom (hyppigst mantlecelle-lymfom og marginalzone-lymfom, men ses også ved follikulære lymfomer) med leukæmisering, dvs. involvering af knoglemarv og blod, store perifere lymfomer samt hepato- og splenomegali
- Ved mantlecelle-lymfom er der i reglen indikation for intensiv intravenøs kombinationskemoterapi
- Morbus Waldenström
- Den monoklonalt ekspanderende B-lymfocyt har lymfo-plasmocytoide træk og producerer en M-komponent i blodet af type IgM
- Forekommer overvejende hos personer over 60 år - en lille overvægt af mænd
- Sygdommen er ofte helt overvejende udbredt i knoglemarven; kun beskeden lymfeknudesvulst og undertiden splenomegali
- IgM i stor mængde kan medføre øget plasmaviskositet og dermed hyperviskositetssyndrom
- Hyperviskositetssyndromet kan bl.a. manifestere sig i form af næseblødning, forhøjet blodtryk, svimmelhed, somnolens, nedsat syn og hørelse, stenokardi og dyspnø
- Forløbet af morbus Waldenström er ofte et fredeligt og igennem år ikke behandlingskrævende
- Betydende hyperviskositet behandles akut med plasmaferese
- I øvrigt behandles morbus Waldenström som kronisk lymfatisk leukæmi
ICPC-2
ICD-10/SKS-koder
Patientinformation
Hvad du bør informere patienten om
- På trods af "leukæmi"-diagnosen kan man leve i mange år med sygdommen
Link til patientinformation
Link til vejledninger
Animationer
Illustrationer
Billeder
