Hypereosinofilt syndrom

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Det hypereosinofile syndrom (HES) omfatter en sjælden gruppe patienter, typisk midaldrende, som ikke har andre sygdomme som årsag til eosinofili
• Diagnosen bør mistænkes hos patienter med vedvarende eosinofili i fravær af anden åbenlys årsag

Sygehistorie

• Initialt ofte asymptomatisk og eosinofili opdages tilfældigt
• Hos nogle patienter akut, livstruende debut som følge af hurtig udvikling af kardielle eller neurologiske komplikationer
• Den kliniske fænotype varierer med den underliggende årsag til eosinofilien, f.eks.:
  • PDGFR (Platelet derived growth factorreceptor)-associeret hypereosinofili har en øget forekomst af hjerteinvolvering med høj risiko for død, hvis behandling ikke indledes tidligt
  • Den T-celle-medierede variant er primært karakteriseret ved involvering af hud og bløddele, og udvikler sig mere snigende
• Hyppige symptomer er træthed, hoste, åndedrætsbesvær, muskelsmerter, angioødem, udslæt, feber, føleforstyrrelser, men afhænger i øvrigt af hvilke organer som er afficerede af eosinofilocytinfiltration
• Affektion af hjerte, hud, nervesystem, lunger og milt forekommer i 45-60 % af tilfældene. Lever, øjne og mavetarm involveres sjældnere (20-30 %)

Tabel 1. Forekomst af organ involvering ved HES

Kliniske fund 

• Afhænger af hvilke organer som er afficerede. Se tabel ovenfor

Hjertesygdom

• Eosinofil myokarditis (også kalder Löfflers endokarditis) er en væsentlig årsag til sygdom og død blandt patienter med hypereosinofilt syndrom
• Hjertesygdommen forårsages af ekstracellulær deponering af eosinofile vævstoksiske granulaproteiner som følge af eosinofil aktivering
• Udvikling af hjertesygdom er uforudsigelig og ikke nødvendigvis knyttet til bestemte undertyper af hypereosinofili
• En eosinofil-medieret hjertebeskadigelse udvikler sig via tre stadier:
  • Et akut nekrotisk stadium - tilstanden er ofte asymptomatisk. Ekkokardiografi er normal, og endomyokardiel biopsi kræves for at stille diagnosen (via højresidig hjertekaterisation). Troponiner og evt. Pro-BNP kan være forhøjede
  • En intermediær fase karakteriseret ved trombedannelse over det beskadigede endokardium
  • Et fibrotisk stadium - karakteriseret ved restriktiv kardiomyopati og/eller mitralklap- eller trikuspidalklap-lækage
• Kliniske symptomer og tegn
  • I det trombotiske og fibrotiske stadium:
  • Hyppige symptomer er dyspnø, palpitationer, brystsmerter, tegn på hjertesvigt, evt. mitral- eller trikuspidallækage, kardiomegali og T-taks-inversioner på EKG
  • Ekkokardiografi kan vise intrakardielle tromber og tegn på fibrose
  • MR-scanning af hjertet kan påvise endomyokardiel fibrose

Neurologisk sygdom

• Hypereosinofilt syndrom kan kompliceres med cerebral tromboemboli, vasculitis, encefalopati eller perifer neuropati
• Kliniske fænotyper
  • Cerebral tromboemboli (apopleksi) kan opstå som følge af intrakardielle tromber med embolisering til hjernen
  • Cerebral vasculitis kan medføre apoplexi
  • Encefalopati kan præsentere sig som adfærdsændringer, forvirring, ataxi og hukommelsestab
  • Perifer neuropati kan være symmetrisk eller asymmetrisk, involvere sensoriske og evt. motoriske neuroner

Hudsygdom

• Hyppige hudmanifestationer ved hypereosinofili er enten angioødem/urtikarielle læsioner eller erytematøse, kløende papler og knuder
• Sjældnere opstår slimhindesår i mund, næse, pharynx, spiserør og mavesæk, på penis eller i anus
• Biopsi kan vise typiske forandringer med eosinofil infiltration
• Fund af hudlæsioner kan give vigtig prognostisk information
  • Patienter med angioødem og urtikaria har som regel et godartet forløb uden kardiale og neurologiske komplikationer
  • Patienter med mucosalæsioner har ofte "FIP1L1-PDGFR-positiv hypereosinofili"

Lungesygdom

• Ca. 40 % af patienterne med hypereosinofilt syndrom udvikler lungeaffektion
• De hyppigste symptomer er kronisk, vedvarende hoste, og astma med obstruktivitet og reversibilitet forekommer også
• Respiratoriske symptomer kan skyldes eosinofil infiltration i lungerne med efterfølgende fibrose, hjertesvigt eller lungeemboli
• Infiltrater ses på rtg. thorax hos færre end 25 % af patienterne - de kan være diffuse eller fokale
• HRCT giver øget følsomhed i forhold til at diagnosticere lungefibrose

Øjensygdom

• Okulære symptomer, især sløret syn, kan skyldes mikroemboli eller lokal trombose
• Fluorescein-angiografi viser, at over 50 % af asymptomatiske patienter med hypereosinofilt syndrom har choroidal involvering, inkluderende retinale karforandringer

Sygdom i andre organsystemer

• Eosinofil esofagitis, gastritis, enteritis og/eller kolitis kan optræde sekundært til hypereosinofilt syndrom
• Disse kan give synkesmerter, dyspepsi og diarré, samt malabsorption afhængigt af hvor i mavetarmkanalen infiltrationen sidder
• Leverinvolvering kan præsentere sig som hepatomegali, hepatitis, fokale hepatiske læsioner, eosinofil kolangitis eller Budd-Chiari syndrom
• Artralgier og store ledeffusioner kan forekomme
• Kuldeinduceret Raynauds fænomen med digital nekrose er også rapporteret

Supplerende undersøgelser i almen praksis 

• Eosinofili 
  • Hos raske er antallet af eosinofile granulocytter i blod højst 0,45 × 10⁹/l
  • Ved hypereosinofilt syndrom er eosinofiltallet per definition > 1,5 × 10⁹/l
• Leukocyttallet
  • Som bl.a. består af både eosinofile og neutrofile, kan være markant forhøjet
  • Værdier over > 90×10⁹/l er forbundet med dårlig prognose
• Hb-koncentration
  • Anæmi foreligger hos ca. halvdelen, ofte anæmi ved inflammation
• Trombocyttallet
  • Såvel trombocytopeni som trombocytose kan ses

Andre undersøgelser hos specialist eller på sygehus

• Ved mistanke om hypereosinofilt syndrom anbefales følgende initiale undersøgelser
  • S-troponin, Pro-BNP
  • S-tryptase, IgE, Immunglobuliner, M-komponent
  • EKG
  • Ekkokardiografi
  • Lungefunktionsundersøgelse
  • Vævsbiopsi fra afficeret område (f.eks. endoskopiske biopsier ved diarré) 
• Supplerende udredning af årsagen til eosinofili omfatter:
  • Knoglemarvsbiopsi med specialfarvning for retikulinfibrose og mastceller samt cytogenetik
  • CT-scanning/PET CT af thorax, abdomen og bækken for at vurdere forekomst af lymfadenopati og/eller splenomegali (udelukke lymfom eller anden cancer)
  • Molekylære analyser (FIP1L1/PDGFRA)
  • T- celle analyser (klonal T-celle rearrangement, T celle subtyper i blodet)
• HLA-typing
  • Tidlig HLA-typing bør vurderes (for eventuel senere knoglemarvstransplantation) hos patienter med FIP1L1/PDGFRA-associeret hypereosinofili eller andre myeloproliferative varianter, idet progression til akut eosinofil leukæmi ikke er sjælden i denne subgruppe

Differentialdiagnostiske spørgsmål

• Allergier?
• Internationale rejser?
• Pågående eller nylig medicinering?
• Systemiske symptomer og tegn?

Differentialdiagnoser

• Udelukke sekundære årsager til eosinofili som astma, allergi, infektion (særligt med parasitær infektion - ormeinfektioner), inflammation eller cancer
• Eosinofili som følge af specifik organinvolvering (f.eks. eosinofil pneumoni eller eosinofil gastroenteritis - mangler almindeligvis multiorganinvolvering)
• Kronisk eosinofil leukæmi
• Churg-Strauss syndrom
• Episodisk angioødem
• Lymfom (navnlig Hodgkins lymfom kan give eosinofili)

Behandling

Behandlingsmål

• Remission, evt. helbredelse
• Symptomlindring

Generelt om behandlingen

• Asymptomatiske patienter med eosinofili kan have et godartet forløb og behøver ingen behandling
• Patienter med myeloproliferativ eosinofili, særligt de med FIP1L1/PDGFRA-associeret sygdom, kan have en ekstremt aggressiv sygdom med høj dødelighed, hvis de ikke behandles tidligt i sygdomsforløbet
• Beslutningen om behandlingsindikation samt behandlingsvalg baseres således på sygdomsbilledet, laboratoriefundene og kromosomsvar
• Medikamenter
  • Aktuelle medikamenter ved "hypereosinofilt syndrom" er glukokortikoider, tyroksinkinase-hæmmere, interferon-alfa2 (IFN-alpha2), anti-IL-5 terapi, ciclosporin og kemoterapi (se tabel 2)

Medicinsk behandling

Tabel 2. Oversigt over præparater til behandling af eosinofili

• Kortvarig glukokortikoidbehandling
  • Der bør tidligt forsøges behandling med glukokortikoider, undtaget hos patienter med FIP1L1/PDGFRA-associeret sygdom
  • Kortvarig kur på ca. 1 uge med prednisolon 75 mg daglig (eller 1 mg/kg daglig)
  • Målet er at se, om eosinofilien er reversibel på glukokortikoidbehandling
    • Denne information er vigtig at opnå, såfremt der senere skulle opstå hurtig progredierende sygdom
    • Et godt response på glukokortikoid indikerer også en god prognose
• Længerevarende glukokortikoidbehandling
  • Hos patienter med organinvolvering startes med prednison 1 mg/kg/dag eller 75 mg per dag hos voksne
  • Hvis eosinofilien i blodet remitterer, nedtrappes dosis langsomt til lavest mulige vedligeholdelsesdosis
  • Nogle patienter kan opnå langvarig remission, f.eks. patienter med angioødem/urtikaria med forhøjede IgE-koncentrationer i blodet
• Tyrosinkinase-hæmmere, imatinib
  • Patienter med FIP1L1/PDGFRA-associeret hypereosinofili bør umiddelbart indlede behandling hermed
  • Hos denne patientgruppe ses symptomremission, og antallet af eosinofile normaliseres som regel i løbet af 1-2 uger
• Interferon-alfa2
  
  • Har vist gunstig effekt i mindre patientserier
  • Kan være et alternativ hos patienter, som ikke responderer på kortikosteroider
• Anti-interleukin (IL)-5
  • Har vist lovende resultater i behandlingen af FIP1L1/PDGFRA-negative patienter med hypereosinofilt syndrom og lungeinvolvering, bl.a. hos patienter med L-HES(lymfocytdreven hypereosinofil)
• Andre aktuelle præparater
  • Kan være, ciclosporin, mycophenolatmofetil og kemoterapi som hydroxycarbamid som ofte har god effekt på T-celle dreven eosinofili/L-HES.  chlorambucil, vincristin, etoposid, cladribin og cytarabin anvendes i sjældne sværere tilfælde, hvor anden behandling ikke har haft effekt

Anden behandling

• Hjertesygdom
  • Klapoperation, endomyokardektomi, evt. trombektomi kan blive aktuelt
• Hypersplenisme
  • Splenektomi kan være indiceret
• Nedfrysning af sæd
  • Kan være aktuelt hos yngre patienter, da de senere kan få behov for cytostatika ved sygdomsprogression

Forebyggende behandling

• Forebyggende behandling med warfarin og/eller blodpladehæmmere anbefales foreløbig ikke

Henvisning

• Ved uafklaret eosinofili efter at der er undersøgt for almindelige reversible årsager (allergi, astma, lægemiddeludløst)
• Hæmatologisk afdeling på Rigshospitalet har Landsdelsfunktion for Eosinofilifunktion, som deles med Hæmatologisk afdeling Odense Universitetssygehus. Der er etableret et multidisciplinært samarbejde, RHEOS, hvor patienter kan drøftes med relevante specialekompetenser, f.eks.. infektionsmedicin, lungemedicin, allergologi, dermatologi osv. 

Opfølgning

Plan

• Organskader kan udvikle sig langsomt og i starten asymptomatisk - og er ikke korreleret til graden af eosinofili i blodet
• Asymptomatiske patienter bør derfor følges jævnligt, f.eks. hvert halve år
• Vigtigt at have fokus på muligheden for tromboemboliske komplikationer

Hvad bør man kontrollere?

• S-troponin, ekkokardiografi, lungefunktionsundersøgelse, evt radiologiske undersøgelser (udføres efter henvisning til specialafdeling)
• Evt. andre analyser baseret på symptomatologi og evt. tidligere organskader

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Er ofte en progredierende sygdom

Komplikationer

• Patienter med hypereosinofilt syndrom kan senere udvikle T-celle lymfom
• Patienter med FIP1L1/PDGFRA-associeret hypereosinofili eller andre myeloproliferative varianter er i risiko for at udvikle kronisk eosinofil leukæmi

Prognose

• Prognosen varierer med de forskellige undertyper af hypereosinofile syndromer
• Prognosen var tidligere dårlig hos de med alvorlig sygdom med gennemsnitlig 9 måneders overlevelse
• Senere er prognosen blevet klart bedre som følge af bedre behandling, blandt andet med 80 % overlevelse efter 5 år i et studie
• Angioødem er en gunstig prognostisk faktor. Det samme gælder langvarig eosinopeni som respons på kortikosteroider, ved forhøjet IgE, fravær af tegn på myeloproliferativ sygdom 

Baggrundsoplysninger

Definition

• Det hypereosinofile syndrom (HES) omfatter en sjælden gruppe patienter, typisk midaldrende, som ikke har andre sygdomme som årsag til eosinofili
• Med den nye molekylærbiologiske diagnostik forventes begrebet "Det hypereosinofile syndrom" over de kommende år helt at svinde, idet et stigende antal patienter med HES viser sig at have klonal eosinofili, herunder T-cellemedieret eosinofili
• Det ”hypereosinofile syndrom” er således en eksklusionsdiagnose med mange forskellige manifestationer
• Patienterne frembyder varierende knoglemarvspåvirkning på grund af over­produktion af eosinofile granulocytter eller organinsufficiens på grund af frigivelse af enzymer og reaktive forbin­delser fra eosinofile granulocytter i vævene
• Forhøjet eosinofiltal i blodet medfører ofte hjerte-, lunge-, neurologiske og dermatologiske komplikationer
• Graden af eosinofili er ikke korreleret til årsagen, og organskade optræder ved såvel klonale som nonklonale/reaktive årsager
• Manifestationer fra et enkelt organsystem (lunge, mave-tarm, knoglemarv) kan være vejledende for diagnostisk udredning, mens hjerte- og CNS symptomer ses uafhængigt af årsagen ^{1,2,3,4,5,6,7}

Forekomst

• Sjælden
• De fleste patienter diagnosticeres i alderen 20 til 50 år

Ætiologi og patogenese

• Antallet af patienter med "hypereosinofilt syndrom" er aftagende. Patienter med eosinofili bliver i dag de fleste steder udredt med metoder (molekylærbiologiske og cytogenetiske analyser), som afdækker nye sygdomsenheder, herunder eosinofili som følge af forskellige kromosomforandringer og eosinofili som følge af T-cellerearrangement (se nedenfor)
• De nye mekanismer som forklaring på overproduktion af eosinofile omfatter bl.a. følgende:
  • Klonale varianter indenfor den eosinofile cellerække
  • Myeloproliferative varianter, bl.a. PDGFRA (skyldes en kromosomforandring) og FIP1L1
  • T-lymfocyt-medieret eosinofili, hvor der kan påvises klonale T lymfocytter i knoglemarv eller blod

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Hypereosinofile syndromer

Link til vejledninger

• Nordisk eosinofili guideline
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb