Idiopatisk trombocytopenisk purpura

Diagnose

Sygehistorie

• Klinisk i øvrigt rask og subjektivt velbefindende person, der uvarslet udvikler kliniske blødninger i form af myriader af petekkier på fodrygge og underben aftagende op over lårene. Desuden øget tendens til langvarig næseblødning og større blå mærker end vanligt ved små traumer. Muligt blodige blister i munden eller sivende blødning fra tandkød ved tandbørstning
• Evt. anamnestisk forudgået af infektionshistorik 2-8 uger tidligere (ses både efter luftvejsinfektioner og gastroenteritis)
• For kvinder i fertil alder anamnese med kraftig menstruation og kortvarig menorragi før hudblødninger optræder
• Eventuelt har patienten en grundhistorie med kendt autoimmun/reumatologisk sygdom, hvor ITP-manifestationen kan være en ny og sjælden præsentation af sygdomsaktivitet hos patienten.
• Nogle patienter med isoleret ITP har uspecifik træthed og nedsat livskvalitet, der bedres efter behandling

Kliniske fund

• Oftest alment upåvirket patient
• Petekkier på fodrygge og underben aftagende op over lårene
• Evt. blå mærker i huden forskellige steder og variabel størrelse; dels større på de vanlige slagsteder (underben og underarme), dels uden for slagsteder (inderside af overarme, bugvæg)
• Evt. blodige blister i mundslimhinde
• I øvrigt normal objektiv undersøgelse
• OBS: Ved fund af splenomegali skal andre årsager til trombocytopeni overvejes, idet ITP ikke er ledsaget af splenomegali, men nogle lymfoproliferative kræftsygdomme kan have ITP som et autoimmunt paraneoplastisk fænomen
• OBS: ITP kan debutere i relation til graviditet, og for graviditet gælder særlige differentialdiagnostiske overvejelser ved trombocytopeni

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Gennemgå medicinliste for blodfortyndende/trombocythæmmende medicin
  Hæmatologi: Hb, leukocyt-differentialtælling, trombocyttal
  • Tolkning: udelukke anden sygdom f.eks. hos ældre myelodysplastisk syndrom (MDS) som kan debutere med bi- eller pancytopeni. Hb og leukocyttal skal være normalt ved ITP - måske lidt nedsat Hb, hvis patienten har blødt fra slimhinder
  • OBS: Hvis patienten har anæmi og trombocytopeni, skal der altid overvejes den livstruende, men heldigvis sjældne sygdom trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP). Ved denne tilstand er anæmien hæmolytisk (mikroangiopatisk hæmolyse)
• Levertal: ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulations-faktorer (2,7,10) /(INR), APTT, albumin
  • Tolkning: udelukke konkurrerende infektion med hepatitis samt konkurrerende årsag i koagulationssystemet
• Nyretal: kreatinin, Na+, K+
  • Tolkning: udelukke trombotisk mikroangiopati med renal involvering
• Øvrige blodværdier: CRP
  • Tolkning: Sandsynliggøre infektion som alternativ årsag
• Undersøgelse på særlig indikation:
  • Graviditetstest / HCG

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Ved akut eller subakut udredning for trombocytopeni tages udvidet blodprøvepanel
  • Trombocyttal målt på blodprøve i citrat-glas
  • Reticulocytter, laktatdehydrogenase, haptoglobin, frit hæmoglobin i plasma
  • Udstryg af perifert blod til mikroskopi
  • Fibrinogen og D-dimer
  • ANA, HIV, CMV, Epstein-Barr virus, parvovirus B19
  • TSH
  • Immunglobulin A, G, M

Knoglemarvundersøgelse

• ITP hos voksne - især hos patienter over 60 år, idet bl.a. MDS kan debutere med isoleret trombocytopeni
• I særlige tilfælde, samt ved ITP der vanskeligt lader sig behandling
• Indikation for knoglemarvsbiopsi stilles ved konference på hæmatologisk specialafdeling

Trombocytantistof

• Anvendes ikke i den sædvanlige udredning af ITP

Diagnostiske kriterier

• Trombocytter < 100 x 10⁹ /l med normal knoglemarv, evt. med hudblødninger som petekkier eller ekkymoser og udelukkelse af anden årsag til trombocytopeni
• Børn < 1 år har normalværdier ned til 80 x 10⁹ /l

Differentialdiagnoser

• Alkohol-induceret trombocytopeni
• Medikamentinduceret immuntrombocytopeni
  • Trombocytværdierne normaliseres 1 uge efter seponering
• Postinfektiøs trombocytopeni
  • Vanlig hos børn, spontan remission i løbet af et par måneder
• Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller anden form for trombotisk mikroangiopati
  • I tillæg hæmolytisk anæmi med schistocytter i perifert blod
• Pseudotrombocytopeni
  • Pladeagglutination i blodprøveglas, der anvender EDTA som antikoagulans. Kontrolleres med trombocyttal målt på blodprøve i Citrat-glas
• Akut leukæmi (lymfatisk eller myeloid)
• Myelodysplastisk syndrom (MDS) - kan eventuelt debutere med isoleret trombocytopeni
• Aplastisk anæmi

Behandling

Håndtering i almen praksis 

• Nyopdagede patienter med petekkialt blødningsmønster og eventuelt mundhuleblødning henvises til akutte blodprøver - enten akut på laboratorium eller i medicinsk akutafsnit
• Nyopdagede patienter med isoleret dyb trombocytopeni under 50 mia/L med eller uden blødning konfereres telefonisk med hæmatologisk vagthavende mhp. akut eller subakut udredning
• Kendte patienter med ITP i kronisk eller recidiverende akut form bliver fulgt i hæmatologisk afdeling. Fra almen praksis skal udvises forsigtighed ved vaccinationer; dels hæmatomrisiko ved vaccinationsproceduren, og dels i ugerne efter vaccination, hvor patienten i enkelte tilfælde vil henvende sig grundet blødning. Telefonisk rådgivning ved hæmatologisk afdeling
• Egen læge kan blive forespurgt af tandlæger, private kirurgiske klinikker, fysioterapeuter, kiropraktorer, massører osv. om rådgivning angående blødningstendens ved procedurer hos ITP-patient
  • Egen læge kan evt. konferer med hæmatologisk afd. for svar
• Hvis en kendt ITP patient bliver gravid, rettes henvendelse til hæmatologisk og obstetrisk afdeling. ITP-diagnosen skal påføres svangrejournal, og patienten skal have et tæt hæmatologisk-obstetrisk forløb

• Hæmatologiske afdelinger følger de kronisk recidiverende ITP-patienter

  • Hvis en patient har haft normalt trombocyttal i mere end 2 år, vil nogle af landets afdelinger afslutte patienten til at blive fulgt hos egen læge. Dette kan dog kun ske efter aftale med egen læge og plan for håndtering ved nytilkomne blødningstegn
  • Rutinemæssige blodprøver (f.eks. hver 6. eller 12. måned) har meget ringe værdi, fordi de er et øjebliksbillede i ikke-blødende faser, og de ikke kan forudse, om et recidiv måtte indtræde

• Pausér antikoagulant og/eller trombocythæmmende medicin samt evt. NSAID hos patienter med nytilkomne blødningstegn

Råd til patienten

• Hvis du har haft ITP, skal du spørge din afdeling for blodsygdomme, om dit forløb er afsluttet til praktiserende læge, eller om du har et fortsat åbent forløb, så du ved, hvor du skal henvende dig, hvis du oplever nye blødningssymptomer
• Ved blødninger i slimhinder eller blå mærker i huden skal du kontakte læge og have lavet en snarlig blodprøve
• Hvis du har kendt kronisk tilbagefaldende ITP, og skal vaccineres eller til tandlæge, skal du have målt dine blodprøver i ugen op til, så man er sikker på, at du ikke får blødning ved proceduren
• Hvis du er kvinde med ITP, kan der være specifikke råd du skal følge i forbindelse med menstruation, så du bløder mindre
• Hvis du er kvinde med ITP, og du bliver gravid, skal du huske at fortælle om ITP-diagnosen til din læge og din jordemoder
• Hvis du har ITP og har fået bortopereret din milt, skal du altid have en pakke penicillin hos dig (i husstanden eller i rejsetoilettasken). Desuden skal du vaccineres imod pneumokokker og Haemophilus bakterier hvert 5. år
• Hvis du tager blodfortyndende medicin, eller medicin af typen NSAID, og du oplever blødninger, skal du holde pause med medicinen og kontakte din læge

Medicinsk behandling

Behandlingsmål

• At genetablere hæmostatisk beredskab og gøre patienten blødningsfri
• Om muligt normalisere trombocyttal

Indikation for behandling

• "Akut" form:
  • Trombocyttal under 20-30 mia/L og/eller pågående trombocytopen blødning indicerer behandling
  • Hos patienter med trombocyttal over 30 x 10⁹ /L og uden blødning fra slimhinder er der ikke absolut behandlingsindikation, idet man kan observere udviklingen i trombocyttallet, hvorved tilstanden måske spontant vil remittere
• Kronisk ITP:            
  • De allerfleste følges uden aktiv behandling
  • Spontane blødninger er sjældne ved pladetal over 30 x 10⁹/l
  • Behandling er indiceret ved:
    • Pladetal under  30 x 10⁹ /L
    • Generelt ved pladetal under 40 x 10⁹ /L i forbindelse med kirurgiske eller invasive procedurer eller under 80  x 10⁹ /L ved visse obstetriske procedurer. Grænsen for hvilket trombocyttal, der kræver intervention afhænger af selve proceduren, og er beskrevet i vejledning fra DSTH
  • De forskellige behandlingsmodaliteter medfører bivirkninger. Det skal nøje overvejes, hvornår der er indikation for behandling, og hvornår observation er tilstrækkelig

Behandlingsvalg ved ITP

• Observation hvis trombocyttal er over 30 mia/l og ingen pågående behandling
• Ved blødning fra slimhinder (næse, mundhule, gastrointestinalkanal, urinveje, gynækologisk) indledes behandling:
  1. linjebehandling
     • Glukokortikoider. Dexamethason 40 mg x 1 i 4 dage hos yngre. Prednisolon 1 mg/kg hos ældre
     • Intravenøs immunoglobulin-behandling kan gives supplerende i den akutte fase ved umålelige trombocytter trods steroid
  2. linjebehandling
     • TPO-agonist til øgning af trombocytproduktionen i knoglemarven
  3. linjebehandling anti-CD-20-antistof til dæmpning af B-celle-aktivitet ( rituximab
  4. linjebehandling: SYK-hæmmer til hæmning af nedbrydelse af trombocytter i milten
  5. linjebehandling
     • Splenektomi
  6. linjebehandling
     • Mycophenolatmofetil
     • Azathioprin 
     • Cyclophosphamid
     • Dapson 
     • Ciclosporin 
     • Fostamatinib
     • Hydroxychloroquin

Andre medicinske behandlinger 

• Baggrundsinformation om ITP-behandlinger:      
  • Rituximab er et monoklonalt anti-CD20-antistof, der udraderer kroppens B-celler
  • Dosis 100 mg i.v. gives en gang ugentligt i fire uger
  • Responsrate ca. 40-50 %
  • Splenektomi
    • Indikation: Manglende respons af prednisolon, dexamethason, TPOI-agonist og rituximab
    • Altid pneumokokvaccination før splenectomi, idet splenektomi uden vaccination er forbundet med stor risiko for livstruende pneumokoksepsis
    • Beslutningen om at foretage splenektomi hos ældre med konkurrerende anden sygdom (f.eks. svær morbus cordis eller KOL) er ofte vanskelig, idet operationsmortalitet og morbiditet herved øges
    • Som regel vil man kræve klinisk blødningstendens i tillæg til et lavt blodpladetal
    • Gravide bør ikke splenektomeres før efter fødslen, som bør ske ved kejsersnit
    • Relativ kontraindikation
      • Hos børn under 10 år (øget risiko for postsplenektomi sepsis) 
    • Fører til remission hos 50-80 % - de øvrige responderer ikke eller får tilbagefald inden 6 mdr.
    • Organet som er hovedansvarlig for trombocytdestruktionen og autoantistofproduktionen fjernes
    • Trombocyttallet stiger almindeligvis i løbet af ti dage efter indgrebet¹
    • Behandling med prednisolon bør genoptages ved tilbagefald eller manglende respons efter splenektomi, evt. dexamatheson hvis fortsat ikke effekt
  • Nye trombopoiesestimulerende stoffer (avatrombopag, romiplostim og eltrombopag)
    • Rationalet er at øge trombopoiesen ved marvstimulation
    • Ingen væsentlige forskelle i bivirkningsprofil
  • Immunosuppressiv behandling
    • Dapson er et antibiotikum med antiinflammatoriske egenskaber. Det virker desuden ved at skabe en hæmolytisk effekt, der optager noget af miltens fagocyterende aktivitet, og dermed lader trombocytter passere. Dosering er 100 mg daglig, tid før respons er 12-120 dage, ca. 50 % responderer
    • Danazol, 200 mg x 3 i 2 mdr., er et modificeret androgen og kan give remission hos nær 60 %. Kombineres normalt med prednisolon
    • Azathioprin 150 mg/d i mindst 6 mdr., da respons ofte er forsinket, responsrate på 55 %
    • Ciclosporin - få studier har undersøgt dets effekt
  • Immunglobulin højdosis i.v.
    • Polyvalent immunglobulinkoncentrat, 0,5-1,0 g/kg kropsvægt pr. døgn i 2-3 døgn
    • Kan give kortvarig remission af akut eller kronisk form af ITP hos både børn og voksne
    • Effekten opnås ved blokering af Fc-receptorerne på makrofager
  • Transfusion af blodplader
    • Er indiceret ved livstruende blødning, men det har mindre hensigt at give det profylaktisk, fordi blodpladerne har kort levetid

Anden behandling 

• Tranexamsyre i tabletform anvendes til at stabilisere de svage koagler, der dannes i de trombocytopene perioder

Kirurgi 

• Splenektomi er en mulighed ved ITP, der er refraktær overfor medicinsk behandling

Forebyggende behandling

Efter splenektomi²

• Splenektomi øger risiko for infektion med kapselbærende mikroorganismer, da milten danner opsonin, der deltager i kroppens forsvar mod disse mikroorganismer³
• Splenektomerede patienter har derfor øget risiko for sepsis, især pneumokoksepsis og sepsis pga. haemophilus influenzae
• Derfor bør patienterne regelmæssigt vaccineres imod pneumokokker og haemophilus (vejledt af pneumokoktiterbestemmelse ca. hver 5 år). De skal instrueres i at søge lægehjælp ved feber, således at antibiotikabehandling straks kan påbegyndes
• Under ophold i udlandet skal patienterne være udstyret med peroral penicillin, således at de kan begynde behandling, hvis det ikke er muligt at søge lægehjælp

Henvisning

• Ved enkelt trombocyttal under 50 mia/L eller gentagne trombocyttal under 100 mia/L uden anden kendt årsag f.eks. kronisk alkoholisme og de ovenfor omtalte differentialdiagnoser

Opfølgning

• Hæmatologiske afdelinger følger de kronisk recidiverende ITP-patienter
• Hvis en patient har haft normalt trombocyttal i mere end 2 år, vil nogle af landets afdelinger afslutte patienten til at blive fulgt hos egen læge

Hvad bør man kontrollere

• Trombocytværdier måles, hvis patienten har nye blødningssymptomer
• Rutinemæssige blodprøver (f.eks. hver 6. eller 12. måned) har meget ringe værdi, fordi de er et øjebliksbillede i ikke-blødende faser, og de ikke kan forudse, om et recidiv måtte indtræde

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• ITP er generelt godartet, og forløber i de allerfleste tilfælde ukompliceret uanset terapi
• Akut form helbredes spontant i de fleste tilfælde hos børn, men kræver oftere behandling hos voksne
• Kronisk form ofte intermitterende behandling
• Spontan helbredelse forekommer hos ca. 20 % af patienterne med kronisk form

Komplikationer

• Blødninger, specielt CNS
  • Incidensen ligger under 1 % pr år (I et dansk studie opgjort til 1,4 % over 5 år for kronisk ITP)
• Postoperative komplikationer
• Antistoffer kan overføres hos gravide og give trombocytopeni hos barnet

Prognose

• Remission
  • Prognosen qua ad vitam er generelt god
  • Patienter med trombocyttal under 30 mia/L har en øget mortalitet i forhold til normalbefolkningen og en øget morbiditet (jvf. recidiverende blødninger) i forhold til andre ITP-patienter
  • Livslængde er flere årtier selv med meget lave trombocyttal 

Baggrundsoplysninger

Definition

• Primær immun trombocytopeni (ITP) - tidligere benævnt idiopatisk trombocytopenisk purpura - er en erhvervet autoimmun sygdom hos børn og voksne
• Sygdommen er karakteriseret ved isoleret nedsat trombocyttal < 100 mia/l i fravær af andre årsager/tilstande, som kan være associeret med trombocytopeni
• Diagnosen ITP er en eksklusionsdiagnose. Det vil sige, at sekundære årsager til trombocytopenien skal være udelukket som f.eks. medicin- og alkoholudløst trombocytopeni, trombocytopeni i relation til systemisk bindevævssygdom (lupus erythematosus disseminatus) eller til anden hæmatologisk lidelse
• ITP er hos børn oftest forbigående - af ugers til få måneders varighed - og ofte med debut i forløbet af eller kort efter en infektion
• ITP hos voksne har oftere et kronisk forløb²

Forekomst

• Usikker prævalens
• Incidens 1,6-4,0 pr 100.000 pr år, men varierende for børn og voksne.
• ITP hos børn er oftest forbigående - af ugers til få måneders varighed - og optræder ofte efter virusinfektioner
  • Incidensen hos børn er beregnet til 5,8 - 6,6 per 100.000 pr. år
• ITP hos voksne er oftere kronisk; kvinde:mand ratio er 3:1
  • Incidensen hos voksne ca. 2.5 - 3.2 per 100.000 pr. år

Ætiologi og patogenese

• Ætiologi ukendt
• Patofysiologisk karakteriseret ved immunmedieret øget destruktion af blodplader kombineret med utilstrækkelig produktion
• Tilgrundliggende mekanismer involverer både en B- og en T-cellerespons med produktion af autoantistoffer, proliferation af autoreaktive T-celler og hæmmet produktion af regulatoriske T-celler
• Nedsat produktion af blodplader i knoglemarven bidrager også til trombocytopenien

Disponerende faktorer 

• Anden autoimmun sygdom, Reumatologisk lidelse

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation 

Link til patientinformation

• Idiopatisk trombocytopenisk purpura

Link til vejledninger

• DSBH, Vejledning for diagnostik og behandling af primær immuntrombocytopeni (ITP)
• Medicinrådet, Medicinrådets anbefaling vedr. fostamatinib til behandling af kronisk immun trombocytopeni
• Medicinrådet, Bilag til Medicinrådets anbefaling vedrørende avatrombopag til behandling af kronisk immun trombocytopeni
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb
  : Dyb trombocytopeni hører under udredningsretten

Animationer

• Lavt antal blodplader (trombocytopeni)
• Fjernelse af milten (splenektomi)