Baseres på en 30 min. ACTH (Synacthen) test. En 30 min. værdi < 420 nmol/l er nedsat, og dermed bør binyrebarkinsufficiens mistænkes
Symptomer ved primær binyrebarkinsufficiens er diffuse og snigende - se tabel nedenfor
Sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens mistænkes ved sygdomme i hypofyse og hypothalamus, samt efter længerevarende behandling med binyrebarkhormoner
Behandling
Substitution af det manglende cortisol med tbl. hydrocortison
Ved primær binyrebarkinsufficiens ofte også substitution af manglende aldosteron med Florinef
Henvisning
Ved mistanke henvise til ACTH (Synacthen) test
Diagnose
Diagnostiske kriterier
Hos alle patienter mistænkt for binyrebarkinsufficiens udføres en 30 minutters ACTH-test (Synacthen-test). Diagnosen stilles ved måling af s-kortisol til tiderne 0 og 30 min. - normalværdi efter 30 min. er > 420 nmol/l, dvs. værdier herunder tyder på insufficiens
I situationer, hvor det ikke er muligt at lave en ACTH stimulationstest, anbefales at tage prøve til bestemmelse af ACTH og cortisol
En kortisolværdi > 420 nmol/er forenelig med normal binyrebarkfunktion, og ACTH test kan undlades.
Morgenkortisol < 100 mmol/l bestyrker mistanken, men der skal foretages ACTH test
Sygehistorie - primær binyrebarkinsufficiens
Først ved 80-90 % destruktion af binyrebarken vil kliniske symptomer på insufficiens udvikles
Symptomerne kommer ved den kroniske form snigende over måneder og af og til år således, at patienterne ofte ikke selv reagerer før sent i forløbet
Begrebet dækker tilstande, hvor medicin har blokeret hypothalamus CRH sekretion og dermed hæmmet dannelsen af ACTH i hypofysen - det drejer sig om
Behandling, typisk længerevarende, med glukokorticoidhormon
Behandling med morfin i doser > 20 mg / døgn
Binyrebarkinsufficiens, primær, sekundær og tertiær kan give en anledning til en række symptomer, kliniske og biokemiske fund.
Oversigt over symptomer og fund ved primær/sekundær binyrebarkinsufficiens, ordnet efter forekomsten: + + + høj, + + moderat, + lav, +/- sjældent, – ingen
Binyrebarkinsufficiens
Primær
Sekundær og tertiær
Symptomer
Træthed/manglende energi/asteni
+++
+++
Nedsat appetit/anorexi
+++
++
Kvalme/opkastninger
+++
++
Mavesmerter
++
+
Obstipation/diarré
++/+
+
Salthunger
+
-
Ortostatisk svimmelhed
+
-
Muskel- og ledsmerter
+
+
Nedsat libido
+
+
Amenoré
+
++
Depression
+
+
Personlighedsforstyrrelser
+
+
Kliniske fund
Vægttab
+++
++
Hyperpigmentering (hud, slimhinder)
+++
-
Hypotension
+++
+
Dehydrering
++
-
Vitiligo
+
-
Tab af axil- og pubesbehåring (kvinder)
+
+
Biokemiske fund
Hyponatræmi
+++
++
Hyperkaliæmi
++
-
Forhøjet ACTH
+++
-
Forhøjet se-kreatinin/karbamid
++
-
Forhøjet TSH (mild)
++
-
Anæmi
++
++
Neutropeni, relativ lymfocytose
++
++
Eosinofili
+
+
Hyperkalkæmi (mild)
+/-
+/-
Hypoglykæmi
+ (især hos børn)
++ (ved GH mangel)
Supplerende undersøgelser i almen praksis
Generelle prøver
Natrium, kalium, calcium - da hyponatriæmi og hyperkaliæmi er hyppig, og hypercalcæmi forekommer
Hb, reticulocytter, MCV, ferritin, eosinofile - da normokrom anæmi og eosinofili kan forekomme
Glukose - hypoglykæmi kan forekomme
Creatinin og karbamid - da let forhøjede værdier kan forekomme
CRP og leukocytter med differentialtælling bør bestemmes, da infektion kan være udløsende årsag
Supplerende prøver på sygehus
Flowchartet nedenfor viser en algoritme for udredning ved mistanke om binyrebarkinsufficiens. Den efterfølgende tekst kommenterer de hyppigste trin i udredningen, som er uddybet i NBV for binyrebarkinsufficiens.
Flowchart: Vejledende algoritme for udredning af binyrebarkinsufficiens
Morgen P-kortisol < 100 nmol/l tyder på binyrebarkinsufficiens, diagnosen beror dog på Synacthen-test
Et tilfældigt målt P-kortisol på > 420 nmol/l er normalt forenelig med normal binyrebarkfunktion, og der er ikke behov for at foretage Synacthen-test
Aldosteron er lav og renin høj ved primær binyrebarkinsufficiens
Antistoffer
Antistoffer mod 21-hydroksylase er til stede hos mere end 80 % af patienter med nylig opstået autoimmun adrenalit
Testen er meget specifik, men har ikke 100 % sensitivitet
Hvis disse antistoffer ikke påvises, overvejes undersøgelse for andre årsager - se nedenfor
Patienter med primær binyrebarkinsufficiens er i risiko for andre manifestationer af autoimmun sygdom som vitiligo, Hashimoto tyreoidit, perniciøs anæmi og type 1-diabetes
Supplerende undersøgelser hos patienter med negativ 21 hydroksylase
Overvej CT-skanning af binyre, hvis negativ binyrebark autoantistof afklarer ætiologi (tuberkulose, hæmorhagi, metastaserende neoplasi (lunge, bryst, ventrikel, kolon og lymfom))
Binyrebarkinsufficiens efter hypofyse/hypofysenær kirurgi. Der testes flere gange i de første postoperative måneder, fordi binyreatrofi udvikler sig gradvist
Tertiær binyreinsufficiens
Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens
Mange symptomer på binyrebarkinsufficiens er uspecifikke og kan være meget svære at skelne fra symptomer på aktivitet i grundsygdom. Mistanke og dermed undersøgelse beror på klinisk mistanke, dvs. systematisk undersøgelse for binyrebarkinsufficiens anbefales ikke
Undersøgelse af binyrebarkfunktionen hos patienter i glukokortikoid-behandling kan, afhængig af den kliniske situation, arrangeres på to måder:
Patienten nedtrappes til en dosis svt. 5 mg prednisolon dagligt. Ved mistanke om binyrebarkinsufficiens kan en Synacthen-test udføres efter ca. 48 timers prednisolonpause. Har patienten sufficient binyrebarkfunktion, kan prednisolon umiddelbart udtrappes alene efter hensyn til grundsygdom. Har patienten insufficient binyrebarkfunktion startes behandling med hydrokortison - se nedenfor
Patienten skiftes fra fx prednisolon til hydrocortison og behandles med hydrokortison efter forskrifterne for erstatningsbehandling i 2 måneder, hvorefter der udføres Synacthen-test. Argumentet for denne metode er, at mange patienter vil have genvundet normal binyrebarkfunktion efter 2 måneder på hydrocortison. Ulempen er, at man ved denne metode ikke fanger de patienter, der har normal binyrebarkfunktion umiddelbart efter endt prednisolonbehandling, for hvem 2 måneders hydrokortison behandling er overflødig
Morfin-induceret binyrebarkinsufficiens
Området er dårlig belyst. Det anslås dog, at det ses hos 10 - 15 % med et længerevarende opioidforbrug svarende til > 20 mg / døgn
ACTH-stimuleringstest
Forberedelse:
Hydrokortison skal være pauseret mindst 12 timer og gerne 24 timer før testen, prednisolon helst ca. 48 timer før. Ved manglende pausering af hydrokortison/prednisolon risikeres falsk forhøjede P-kortisol målinger, pga. stor krydsreaktivitet i mange kortisol-assays
Østrogenholdige præparater skal være pauseret 2-3 måneder før testen. Udføres testen uden forudgående østrogenpause er kun insufficient testrespons sikkert diagnostisk
Østrogen øger kortisolbindende globulin, (CBG), hvorfor østrogenbehandling, antikonception og graviditet medfører forhøjede kortisol-værdier. Det har ikke været muligt at etablere cut-offs for normal binyrebarkfunktion ved Synacthen-testen for kvinder i østrogen behandling, inkl. oral antikonception. Det anbefales derfor, at behandling med østrogen og antikonception pauseres 2-3 måneder før testen
Udførelse:
Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol (og ACTH) udtages til tiden 0 min, hvorefter der gives 250µg tetracosactid i.v., over ca. 1 min, og der skylles med ca. 5 ml isoton NaCl. Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol udtages igen efter 30 min.
Tolkning af test:
30 min P-kortisol > 420 nmol/l udelukker binyrebarkinsufficiens.
Differentialdiagnoser
Primær, sekundær og tertiær binyrebarkinsufficiens er indbyrdes differentialdiagnoser
Bør overvejes ved symptomer anført i tabellen ovenfor, specielt symptomer markeret med 3 +
Bør overvejes ved biokemiske fund anført i tabellen overfor, specielt hyponatriæmi og hyperkaliæmi
Behandling
Behandlingsmål
Behandlingsmålet for substitutionsbehandlingen er optimal livskvalitet, lavest mulig risiko for uheldige metaboliske effekter og normalisering af livslængde
Forhindre komplikationer
Generelt om behandlingen
Substituering af binyrebarkens hormonproduktion er en livslang behandling
Mange patienter med Addisons sygdom under standard substitutionsbehandling har træthedssymptomer og reduceret stresstolerance, og en del af patienterne har svært ved at passe et arbejde sufficient
Nogle patienter vil i perioder blive behandlet med højere doser glukokortikoider end det, som binyrerne normalt producerer. Dette kan have negative effekter, blandt andet på knoglemetabolismen og kan medføre reduceret vækst hos børn
Håndtering i almen praksis
Henvise ved mistanke
Behandling af binyrebarkinsufficiens er en specialistopgave og bør være forankret i hospitalsambulatorie
Råd til patienten
Patienterne udstyres med et ”krisekort” som oplyser om, at de har en sygdom som kræver øjeblikkelig behandling i tilfælde af alvorlig sygdom
Patienter med kronisk binyrebarkinsufficiens sikres praktisk instruktion og oplæring i selvinjektion af injektionsvæske, som kan medbringes ved udenlandsrejser
Patienter eller pårørende informeres om at give 100 mg hydrocortison intramuskulært, i de situationer hvor de er ude af stand til at fortsætte peroral behandling, fx grundet opkastninger, diarré eller af andre årsager
Med henblik på forebyggelse af addisonkriser, skal patienter og pårørende sikres regelmæssig undervisning og information, så de forstår årsagssammenhænge til de problemer der optræder ved sygdom og andre stressbelastninger
Stressberedskab
Patienten skal gøres opmærksom på sin reducerede tolerance for psykiske og fysiske påvirkninger og stress
Patienten skal lære at øge kortisondosis ved febrile tilstande og i andre stress-situationer (f.eks. invasive undersøgelser)
Ved feber 38-39°C fordobles døgndosis, ved feber over 39°C tredobles døgndosis
Ved kvalme, opkastninger og diarré skal patienten søge læge for at få parenteral hydrocortison tilførsel
Når stress eller interkurrent sygdom er overstået, reduceres til normal dosis over nogle dage
Døgnbehovet er uden stress 8 - 15 mg kortison per m2 legemsoverflade. Ved akut sygdom/stress øges dosis med 2-3 gange
Medicinsk behandling
Primær binyrebarkinsufficiens
Kræver livslang behandling
Glukokortikoider doseres, så den normale døgnvariation af kortisol opretholdes, dvs. højeste dosis om morgenen (2/3) og lavere dosis om eftermiddagen (1/3)
Personer med normal binyrebarkfunktion producerer mellem 5 og 10 mg kortisol pr. m2 svarende til en oral substitutionsdosis på 10 – 25 mg hydrocortison pr. dag
Hydrocortison (20-30 mg per dag) har en halveringstid som kortisol og er derfor et godt præparatvalg. Ulempen er dog, at det skal doseres 2 eventuelt 3 eller 4 gange dagligt
Vedligeholdelsesdosis for voksne - eksempler
20 mg per døgn fordelt som 10 + 5 + 5 mg
25 mg per døgn fordelt som 10 + 10 + 5 mg
Hos børn
Behandlingen er en specialistopgave. Døgnbehovet er 8 - 15 mg kortison per m2 legemsoverflade fordelt på 3 - 4 doser
Højdevæksten er en god indikator på, om behandlingen er optimal
For enkelte er det nødvendigt at tage morgendosis et par timer før de står op, for at føle sig veltilpas tidligt på dagen
Interaktion
Nogle medikamenter øger metabolismen af kortisol, f.eks. fenytoin, barbiturater og rifampicin
Ved samtidig hypotyreose
Thyroxin skal ikke gives før glukokortikoiderne er substitueret, fordi det kan accelerere metabolismen af kortisol
Ved samtidig væksthormonbehandling
Kan accelerere kortisolmetabolismen således, at justering af kortisonbehandlingen bliver nødvendig
Behovet for mineralokortikoid er nøje relateret til indtag og tab af elektrolytter
Fludrocortisondosis bedømmes klinisk efter tendens til ortostatisk hypotension, hydreringsgrad og ødemtendens. Videre evalueres doseringen ved måling af plasmanatrium og kalium og reninniveauet
Det er anbefalet, at reninkoncentrationen eller -aktiviteten skal ligge i øvre del af referenceområdet eller lige over
Ved sekundær binyrebarkinsufficiens er der sjældent behov for substitution med mineralokortikoid
Binyreandrogener
Substitution har ingen dokumenteret plads i behandlingen
Sekundær binyrebarkinsufficiens
Behandlingen følger generelt retningslinjer for behandlingen af primær binyrebarkinsufficiens med den undtagelse, at patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens ikke har behov for behandling med mineralokortikoid
Ved nogen rest af hypofysefunktion kan det være nødvendigt at reducere substitutionsdosis. Nogle patienter kan endda nøjes med supplerende hydrocortison ved stress
Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens
Se afsnittet "Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens" ovenfor
Peripartum hydrocortisonerstatning bør følge principperne for forebyggende behandling ved større kirurgi: 100 mg per 24 timer fra tidspunktet fødslen starter og indtil 48 timer efter fødslen, efterfulgt af hurtig nedtrapning
Medikamentinteraktioner
Rifampicinbehandling nedsætter virkningen af hydrocortison, så en fordobling af glukokortikoiddosis kan blive nødvendig
Kirurgi hos patienter med binyrebarkinsufficiens
Kirurgisk stress er en potent aktivator af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen. Ved major kirurgi øges kortisolsekretionen hos ikke-binyrebarkinsufficiente fra med en faktor 3 - 4 i det første postoperative døgn. Kortisolniveauet normaliseres 48-72 timer postoperativt, såfremt forløbet er ukompliceret
Tabellen giver forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion
Kirurgisk stress
Præoperativt
Operationsdøgnet
Postoperativt
Minimal
Fx hudbiopsi,
rutine tandarbejde,
phacoemulsifikation (laserbehandling af katarakt)
Vanlig dosis
Vanlig dosis
Vanlig dosis
Minor
Fx artroskopi,
coloskopi,
laparoskopi,
multiple
tandekstraktioner
2. døgn:
75 mg hydrocortison
i.v./døgn (25 mg x 3)
3. døgn:
Dobbelt vanlig dosis, peroralt, eller i.v.
Herefter vanlig dosis
Kirurgi hos patienter i behandling med glukokortikoider
Disse patienter vil være i risiko for at have sekundær binyrebarkinsufficiens. Sikre grænser kan ikke fastsættes, men særlig årvågenhed anbefales ved:
patienter i fast behandling med ≥ 2,5 mg prednisolon/døgn eller
hvor en tidligere fast behandling er seponeret indenfor de seneste 3 måneder
Ved verificeret binyrebarkinsufficiens eller ved tvivl i situationer, hvor forholdene ikke tillader Synacthen-test efter forskrifterne, håndteres patienterne jf. ovenstående tabel
Forebyggende behandling
De fleste Addisonkriser skyldes reduceret glukokortikoiddosis eller manglende justering af dosis i stressperioder
Alle patienter og deres partnere bør have regelmæssig undervisning eller information om forebyggelse af Addison krise, herunder bør patienten altid bære et medicinkort på sig, som fortæller, at vedkommende har binyrebarkinsufficiens
Stressberedskab
Patienten informeres om behov for øget dosis af hydrocortison i forbindelse med enhver større belastning, såvel psykisk som fysisk stress
Tillæg af 5-10 mg hydrocortison til den normale dosis forud for større anstrengende aktiviteter (travlhed på job, fodbold, spinning, havearbejde o.l.)
Dosis af hydrocortison øges ved febrile tilstande
I forbindelse med operationer, invasive undersøgelser: og andre stressbelastninger øges døgndosis af hydrocortison, evt. givet intravenøs (se afsnittet om kirurgi)
Monitorering af underliggende hypotalamus-hypofyse sygdom, inklusiv substitution af andre akser
De første 1-2 år efter diagnosen binyrebarkinsufficiens ses patienten hver 3.-6. måned til klinisk og paraklinisk kontrol. Velsubstituerede patienter har kun behov for planlagt kontrol 1 x årligt
Sikre sig, at patienten har nødvendig information på sig (medicinkort)
Påmind patienten om justeringer af glukokortikoiddosis ved stresssituationer
Kendetegnet ved dehydrering og shock, kvalme, opkastninger, mavesmerter og ofte feber
Hyperpigmentering kan foreligge, men ikke altid
Behandling skal starte før resultatet fra laboratorieprøver foreligger, helst før længerevarende transport til sygehus (se ovenstående)
Hvis muligt, tag blodprøver til elektrolytter, plasmaglukose, kortisol og syrebasestatus
Prognose
Tilstanden kræver livslang behandling
Mortalitet er formentlig øget - dels pga. episoder med Addison kriser, dels pga. af en lettere øget risiko for nogle cancersygdomme
Livskvaliteten kan være kraftig reduceret hos omtrent halvdelen
De dominerende symptomer er træthed, mangel på energi, depression og angst
Kvinder kan opleve nedsat libido
Baggrundsoplysninger,
Definition
Binyrebarkinsufficiens defineres som en tilstand, hvor binyrernes produktion af binyrebarkhormoner: kortisol, aldosteron og adrenale androgener - ikke dækker kroppens behov for disse
Tilstanden opdeles i:
Primær binyrebarkinsufficiens
Mekanismen er en relativ eller fuldstændig destruktion af de hormonproducerende celler i binyrebarken – eller behandling med medikamenter som blokerer syntese af kortisol i binyrebarken
Sekundær binyrebarkinsufficiens
Binyrebarkinsufficiens forårsaget af nedsat produktion eller virkning af ACTH fra hypofysen
Tertiær binyrebarkinsufficiens
Nedsat produktion eller virkning af CRH
Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens er binyrebarkinsufficiens udløst af behandling med glukokortikoidholdige lægemidler og deraf suppression af hele hypothalamus-hypofyse-binyre aksen
Forekomst
Primær binyrebarkinsufficiens
Incidensen blandt kaukasere anslås til 4,4-6,0 pr million indbyggere
Prævalensen anslås til 93-144 tilfælde pr million indbyggere
Sekundær binyrebarkinsufficiens
Hypofysært/hypothalamisk betinget:
Der foreligger ikke tal om incidens, men prævalensen er skønnet til 120-280 pr. million
Tertiær binyrebarkinsufficiens
Glukokortikoid-induceret
Den sande prævalens kendes ikke, men tilstanden er formentlig underdiagnosticeret, idet den kan ses efter kort behandling med beskedne mængder steroid
I 2013 fik mere end 170.000 danskere recept på systemisk glukokortikoid
Ætiologi og patogenese
Fysiologi
Central regulering
Normalt producerer hypotalamus corticotropin-frigørende hormon (CRH), der stimulerer hypofysen til at producere ACTH, som slutteligt stimulerer binyrerne til at producere kortisol
Et negativt feedback-system kontrollerer disse hormonproduktioner
Glukokortikoider
Udskilles fra binyrebarken (zona fasciculata) under kontrol af det hypotalamiske corticotropin-frigørende hormon og hypofysens corticotropin (ACTH)
Kortisolproduktionen har en døgnrytme (diurnal variation) med maksimal koncentration tidligt om morgenen omkring opvågning og jævnt faldende i løbet af vågenperioden
Kortisol er vigtig i reguleringen af energimetabolismen, knoglemetabolismen og modulering af immunologiske funktioner, og har effekter på neuroner
Mineralkortikoider
Aldosteron spiller en nøglerolle i vand- og saltbalancen og er afgørende for at opretholde blodtrykket
Sekretionen fra binyrebarken (zona glomerulosa) sker hovedsageligt under kontrol af renin-angiotensin systemet og plasma kaliumkoncentrationen
Denne sekretion er derfor bevaret ved sekundær binyrebarkinsufficiens
Binyreandrogener
Binyreandrogenerne dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) og androstendion er forstadier til kønshormoner
Secerneres fra zona reticularis, har også diurnal variation og stimuleres kraftigt af ACTH
Denne produktion er aldersafhængig og er højest i perioden fra 6-10 år og til 20-30-års alder
Under normale omstændigheder er binyrebarkens produktion af androgener hos mænd og østrogener hos kvinder ubetydelig
Primær binyrebarkinsufficiens - Addisons sygdom
Primær binyrebarkinsufficiens skyldes relativ eller fuldstændig destruktion af de hormonproducerende celler i binyrebarken - eller behandling med medikamenter som blokerer syntese af kortisol (se tabel 1)
Tabel 1. Årsager til primær binyrebarkinsufficiens
overlæge, dr. med., Endokrinologisk klinik PE, Rigshospitalet
Jette Kolding Kristensen
praktiserende læge, professor, ph.d., Center for Almen Medicin ved Aalborg Universitet
Har du en kommentar til artiklen?
Bemærk venligst, at du IKKE vil modtage svar på henvendelser, der omhandler din egen sygdom, pårørendes sygdom, blodprøvesvar, hjælp til at udarbejde skoleopgaver og litteratursøgning.