Mandlig hypogonadisme

Diagnose^1,2

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen hypogonadisme stilles på grundlag af anamnese, klinisk undersøgelse og laboratorieprøver (laboratorieprøver indiceret hvis symptomer og fund giver mistanke om hypogonadisme)
• Primær hypogonadisme
  • Hvis s-testosteron er lav samtidig med, at LH er forhøjet
• Sekundær hypogonadisme
  • Hvis s-testosteron er lav samtidig med, at LH er normalt eller lavt

Diagnosen hypogonadisme stilles på baggrund af både sygehistorie, kliniske fund og laboratorieprøver. Screening med laboratorieprøver anbefales ikke. Det bør understreges, at nedsat total testosteron hos ældre mænd ikke betyder, at mænd med alderen generelt får testosteronmangel.

Sygehistorie

Fokus på symptomer på hypogonadisme og mulige årsager hertil. Symptomer på hypogonadisme har høj sensitivitet og lav specificitet. Symptomer på nedsat seksualfunktion har en større association med fund af hypogonadisme³.

• Nedsat seksualfunktion
  • Nedsat libido, manglende eller stærkt aftaget frekvens af spontan morgen erektion, erektil dysfunktion, problem med at opnå orgasme, svækket intensitet af orgasme, svagere seksuelle fornemmelser fra penis
• Infertilitet
• Gynækomasti
• Små testikler
• Tab af kropsbehåring, reduceret behov for barbering
• Let anæmi
• Nedsat knogletæthed (osteopeni/osteoporose)
• Hedestigning, svedeture
• Reduceret muskelmasse og styrke
• Adipositas
• Øget træthed
• Forstyrret kognition
• Reduceret energi, vitalitet eller friskhedsfølelse
• Depression

Særligt hos ældre mænd er symptomer uspecifikke og kan sløres af komorbiditet. Spørgeskemaer til screening af hypogonadisme anbefales ikke.

Information om mulige årsager

• Adfærdsproblemer (Klinefelter)
• Medicin (morfika, glukokortikoider)
• Svær akut eller kronisk sygdom
• Anoreksi nervosa
• Cytostatika, strålebehandling, alkoholmisbrug, smertefuld testikelhævelse
• Anosmia (Kallmanns)
• Synsforstyrrelser (hypofysær svulst)
• Tidligere doping med testosteron

Kliniske fund

Præpubertal debut

• Eunukoid fysiognomi udvikles hos drenge, selv om manifestationen af Klinefelters syndrom er variabel
  • Manglende eller dårlig skægvækst
  • Høj stemme
  • Gerne stor længdevækst
  • Gynækomasti hos ca. 85 %
  • Små testikler          
    • Testiklerne er normale som barn, men i puberteten bliver de relativt mindre, fastere og uømme

Postpubertal debut

• Små testikler (højre <12 ml, venstre< 11ml)⁴
• Nedsat muskelmasse
• Tab af kropsbehåring, nedsat behov for barbering

Supplerende undersøgelser i almen praksis¹

• Udredning med laboratorieprøver bør forbeholdes patienter med symptomer eller fund, som kunne tyde på hypogonadisme.
  • Symptomer på nedsat seksualfunktion, infertilitet, langvarig brug af medicin som påvirker testosteronproduktionen (fx opioider, glukokortikoider) som ikke kan seponeres, konstatering af lavt BMD, HIV-associeret vægttab⁵
• Udredning bør ikke foretages under pågående akut sygdom, restituering efter sygdom eller opblussen i kendt kronisk sygdom

Hormonprøver

• Svingninger i sekretionen betyder, at det er nødvendigt ved unormaleprøver at gentage prøven med med minimum 3-6 ugers interval for at sikre diagnosen
• Testosteron
  • Testosteron er højest om morgenen, og testosteron koncentrationen påvirkes af fødeindtag, hvorfor måling bør foretages fastende om morgenen.
  • Testosteron over 12 nmol/l og samtidig normal LH udelukker testosteronmangel⁶
• seksualhormonbindende-globulin (SHBG)
  • Testosteron niveauet skal altid vurderes i forhold til SHBG, mhp. bestemmelse af det frie testosteron
  • SHBG er lavt ved overvægt, og som følge heraf er totalt testosteron lavt
• LH 
  • Normal eller høj LH tyder på primær, testikulær årsag
  • Lav LH tyder på sekundær, hypofysær eller hypotalamisk årsag
• Andre hormoner, ved sekundær (lav LH) hypogonadisme
  • Der kan også være indikation for at måle niveauerne af prolaktin, igf-1, TSH, thyroideahormoner og enkelte gange kortisol
  • Vurder klinisk om der er mistanke om Cushings syndrom

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelser på sygehus

• Kromosombestemmelse kan være aktuelt hos personer med primær hypogonadisme (specialistvurdering)

Differentialdiagnoser

• Overvægt nedsætter SHBG og derved lav total testosteron, vægttab normaliserer SHBG og totalt testosteron, og testosteronbehandling er ikke indiceret
• Doping med testosteron kan give såvel høj som lav testosteron alt efter, hvornår der sidst er taget testosteron, oftest ses også høj hæmatokrit/hæmoglobin og ALAT

Behandling

Behandlingsmål

• Forhindre udvikling af eunukoide træk
• Genoprette et tilfredsstillende testosteronniveau for at eliminere symptomer

Generelt om behandlingen

• Behandling indledes først, når der som minimum foreligger 2 patologiske testosteronværdier målt uafhængigt af hinanden
• Afhænger af ætiologi/patogenese
• Generelt rettes behandlingen mod den tilgrundliggende lidelse
• Der anbefales start på behandling med transdermal testosteron (daglig kutan applikation)
• Såfremt behandlingen tolereres og skal fortsætte, kan der anvendes fortsat transdermal behandling eller behandling med i.m. testosteron
• Se artikel om testosteronbehandling

Kontraindikationer¹

• Sekundær hypogonadisme hvor binyre, thyroidea akserne er påvirkede og endnu ikke substitueret
• Aktiv cancer prostata
  • Behandling af behandlet c. prostata er ikke absolut kontraindikation men bør foregår i samarbejde med urolog eller onkolog og bør ske med transdermalt produkt
• Cancer mammae
• Lever tumorer
• Fertilitetsønske
• Polycytæmi

Relative kontraindikationer¹

• Svær hjerte-, lever- eller nyreinsufficiens
• Iskæmisk hjertesygdom
• Svær hypertension

Ved mistanke om doping 

• Ved doping med testosteron og/eller anabole steroider vanskeliggøres udredning, særligt hvis patienten ikke oplyser om misbrug
• En rask muskuløs fænotype, trods lavt testosteron, bør give mistanke om misbrug, ligesom biokemien ved misbrug kan bestyrke mistanken
• Hvis patienten indrømmer misbrug og har ønske om at stoppe misbrug, kan en handlingsplan for stop af misbruget aftales med patienten. Dog bør man understrege, at eventuel behandling uden forudgående grundig undersøgelse ikke kommer på tale

Håndtering i almen praksis

• Primær hypogonadisme kan efter behandlings opstart via specialafdeling ofte følges i almen praksis
• Sekundær hypogonadisme følges via specialafdeling - hvorfra der udleveres testosteron

Råd til patienten

• Risiko for betydelige bivirkning ved overdosering

Medicinsk behandling

• Primær gonadesvigt
  • Testosteron i gel form, eller i.m. testosteron
• Sekundær gonadesvig
  • Testosteron i gel form, eller i.m. testosteron
  • Ved fertilitets ønske behandles med goandotropiner (specialistopgave)

Ved behandling af ældre mænd med testosteron afvejes forventet effekt af behandling med mulige bivirkninger ved behandlingen.

Testosteronbehandling⁷

Testosteron er indiceret ved symptomer og påvist lavt testosteronniveau.

• Behandlingsmålet er s-testosteron svt. nederste 1/2 - 2/3 del af det aldersrelaterede normalområde, samt at forsøge at normalisere de testosteronafhængige funktioner i kroppen
• Inden behandlingsopstart bør der hos patienter over 40 år foreligge normal PSA og normal rektaleksploration
• Testosterontilskud har mindre betydning for erektionen og har ingen plads i behandlingen af mænd med erektil dysfunktion, bortset fra mænd med påvist lavt testosteronniveau, som har andre symptomer på dette
  • Testosterongel 20-100 mg (ca. 10 % absorberes gennem huden) x 1 dgl. S-testosteron bestemmes fastende om morgenen inden påsmøring af gel
  • Testosteron kan injiceres i.m. med 1000 mg ca. hver 12. uge, for at opnå hurtigere steady state niveau kan der initialt gives ny injektion efter 6  uger
• Behandling kræver altid opfølgning mhp. symptomvurdering og blodprøver inklusiv Hgb, erytrocytvolumen, ALAT/ASAT, bilirubin, elektrolytter, s-testosteron, og ved alder> 40 år: prostataspecifikt antigen (PSA) efter tre og seks måneder, derefter årligt¹

Kontrol af testosteronbehandling

• Patienter i gel og patienter i i.m. injektionsbehandling kontrolleres efter 3, 6 og 12 måneder og herefter 1 gang årligt

Testosteron og potentielle risici⁷

Gælder både ved injektion og gel.

• Forværring af hypertension, væskeretention
• Forhøjet hæmoglobin
• Artralgi, myalgi
• Hovedpine, humørforstyrrelser, svimmelhed
• Akne, alopeci, hudkløe, tør hud, øget svedtendens
• Forhøjet PSA, prostatahypertrofi
• Testikelatrofi eller infertilitet - er normalt reversibelt ved ophør af behandling

Testosteron behandling og fertilitet

• Generelt har mænd med testosteronmangel nedsat spermatogenes. Ved primær hypogonadisme er der reduceret Leydigcelle kapacitet ledsaget af nedsat spermatogenese. Ved sekundær  er stimulationen af testis reduceret grundet nedsat LH- og FSH- produktion
• Testosteron behandling medfører yderligere reduktion eller ophør af eventuel igangværende spermatogenes grundet negativ feedback på hypothalamus og hypofyseniveau og dermed reduceres GnRh-, FSH-, og LH-sekretion
• Ved pågående fertilitetsønske bør testosteron behandling derfor ikke påbegyndes, men i stedet bør patienten stimuleres med gonadotropiner (specialistopgave)
• Ved testosteron behandling og efterfølgende fertilitetsønske kan spermatogenese i mange tilfælde genoprettet ved pausering af testosteron 6-12 mdr. og evt. stimulering med gonadotropiner, alternativt kan der laves sæddeponering forud for opstart af behandling

Prognose

• Ved sekundær hypogonadisme er prognosen relateret til den primære årsag

Forebyggende behandling

• Undgå doping med anabole steroider

Henvisning

• Bør altid henvises til specialafdeling ved konstatering af hypogonadisme

Opfølgning

• Patienter som substitutionsbehandles med testosteron
  • Bør jævnlig få målt, s-testosteronHgb, erytrocytvolumen, ALAT/ASAT, bilirubin, elektrolytter og ved alder > 40 år: prostataspecifikt antigen (PSA)
  • Patienter i gel eller resoriblet behandling kontrolleres efter 3, 6 og 12 måneder og herefter 1 gang årligt
  • Patienter i i.m. injektionsbehandling kontrolleres efter ca. 18 og 30 uger, og herefter 1 gang årligt, hvis der ikke ændres i doseringsinterval
• Behandlingen er livslang ved primær testosteronmangel
• Overvej pausering af behandling ved sekundær testosteronmangel ved:
  • Hypogonadotrop hypogonadisme forudgået af pubertas tarda
  • Morfika udløst sekundær testosteronmangel, hvor morfika doser reduceres væsentligt
  • Andre årsager til potentielt reversibelt nedsat testosteronniveau såsom hypofysesygdomme, der regredierer (f.eks. ved velbehandlet hyperprolaktinæmi) samt ved manglende bedring af testosteronmangel relaterede symptomer efter 1 års velreguleret behandling
  • Frembrud af bivirkninger/afdækning af underliggende sygdom
    • Seponer behandling ved alvorlig svær sygdom (svær hjerteinsufficiens, udtalt væskeretention, ukontrollerbar hypertension, forværring af iskæmisk hjertesygdom, c. prostatae, c. mammae)
    • Mindre alvorlig sygdom – nedjuster dosis og reevaluér efter 3 – 6 måneder

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Livslang behandling ved primær hypogonadisme ved sekundær hypogonadisme reduktion ved høj alder og seponering med bivirkninger

Komplikationer

• Svær hjerteinsufficiens, udtalt væskeretention, ukontrollerbar hypertension, forværring af iskæmisk hjertesygdom, c. prostatae, c. mammae

Prognose

• God 

Baggrundsoplysninger   

Definition

• Hypogonadisme defineres ud fra symptomer og tegn på manglende endogen produktion af testosteron og påvisning af lavt testosteronniveau ved blodprøve
• Det kliniske billede afhænger af, om tilstanden debuterer før eller efter puberteten
• Efter puberteten medfører tilstanden nedsat libido, erektil dysfunktion, reduceret muskelmasse med muskelsvaghed, reduceret knoglemineraltæthed, gynækomasti, depression og anæmi

Forekomst

• Forekomsten af testosteronmangel blandt danske mænd er ukendt og kan opstå i alle aldre
• Ud fra receptdatabaser antages, at >5000 mænd i Danmark i 2022 (lægemiddelregistret) var i behandling med testosteron
• Primær hypogonadisme er langt hyppigere end sekundær hypogonadisme
• European Male Aging Study (EMAS) har vist, at prævalensen af "Late onset hypogonadisme" øges med stigende alder: 40-49 årige 0,1 %; 50-59 årige 0,6 %; 60-69 årige 3,2 % og 70-79 årige 5,1 %⁸ 

Ætiologi og patogenese

Patofysiologi

• Testosteronmangel giver ofte diffuse symptomer, og det kan være vanskeligt at stille diagnosen ud fra kliniske forhold alene
• Alder ved debut, varighed og grad af hormonmangel er afgørende for, hvordan tilstanden manifesterer sig
• Ved medfødt testosteronmangel udebliver som oftest den normale pubertetsudvikling
• Testosteronmangel efter puberteten giver ofte nedsat seksuel lyst, mens evnen til at opnå erektion, udløsning og orgasme påvirkes mindre hyppigt
• Andre symptomer ved hypogonadisme er træthed, flushing, svedtendens, manglende motivation, nedstemthed, nedsat muskelkraft, øget fedtdeponering og nedsat knoglemineraltæthed
• Niveauet af testosteron varierer i løbet af døgnet, med de højeste værdier om morgenen
• Kun 1-2 % af testosteronet i blodet er frit og biologisk aktivt, 30 % er bundet til albumin, og den resterende del er bundet til seksualhormonbindende globulin (SHBG)
• Normal testikelfunktion er afhængig af stimulering af gonadotropiner fra hypofysen, hvor LH regulerer testosteronniveauet hos normale mænd via en negativ feedbackmekanisme
• Tilstande som påvirker hypothalamus og hypofysen kan indirekte give nedsat testikelfunktion med nedsat testosteronproduktion
• Sygdom, genetiske forandringer og toksisk påvirkning af testiklerne kan forårsage svigtende evne til at producere testosteron

Primær hypogonadisme

• Primær hypogonadisme giver nedsat testikelfunktion, lavt testosteronniveau og høje LH- og FSH-niveauer, hvilket bl.a. ses ved Klinefelters syndrom, kryptorkisme, orkit, efter strålebehandling af testiklerne, brug af cytostatika og misbrug af rusmidler
• Skyldes sygdomme som direkte afficerer testes, er hypergonadotropisk (høj LH)
  • Viral orkit
  • Tumores
  • Traumer
  • Strålebehandling
  • Miljøgifte
  • Autoimmun sygdom
  • Nyreinsufficiens
• Eller idiopatisk former

Medfødte tilstande

• Klinefelters syndrom
• Kryptorkisme (retentio testis)
• Laurence Moon Biedl
• Noonan-syndrom

Sekundær hypogonadisme

• Sekundær hypogonadisme skyldes manglende stimulering af testiklerne pga. nedsat hypothalamus-hypofyse-funktion, hvilket giver lavt testosteronniveau og lave LH- og FSH-niveauer
• Dette ses bl.a. ved prolaktinom, kirurgisk behandling og stråling af hypofyse/hypothalamus og ved hæmokromatose
• HIV-infektion, cirrhose, kronisk nyreinsufficiens, kræft med metastaser, morfika behandling/misbrug og underernæring kan også give nedsat testosteronniveau
• Doping med testosteron er et tiltagende problem hos yngre mænd som styrketræner, hvor langvarig doping kan medføre suppression af egenproduktion længe efter, at doping er stoppet 
• Mænds testosteronproduktion aftager langsomt med alderen, dog betyder et nedsat total-testosteron hos ældre mænd ikke, at mænd generelt får testosteronmangel eller ’andropause’ med alderen

Medfødte tilstande

• Prader-willis-syndrom
• Kallmanns-syndrom
• DAX-1 mutation
• Isoleret idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme  

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om hypogonadisme
• Klinefelters syndrom

Link til vejledninger

• Dansk Endokrinologisk Selskab: National behandlingsvejledning for mandlig testosteron mangel
• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb
   

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Mandlige genitalia, illustration