Lægehåndbogen

Antikoagulationsbehandling

Erik Lerkevang Grove

speciallæge

Basisoplysninger

  • Den første del omhandler perorale præparater, til sidst kort om parenteral behandling
  • Supplerende information om f.eks. blødningshåndtering, kombinationsbehandling og dosisvalg ved de forskellige behandlingsindikationer er tilgængelig i Dansk Cardiologisk Selskab´s nationale behandlingsvejledning
  • Dansk Selskab for trombose og hæmostase har udviklet en online-applikation, der vejleder i håndteringen af AK-behandling i forbindelse med invasive indgreb, herunder evt. pause i forbindelse med tandbehandlinger
  • Mulige farmakologiske interaktioner kan afklares på interaktionsdatabasen.dk, der foruden receptpligtig medicin også inkluderer diverse naturlægemidler

Præparater til peroral antikoagulations(AK)-behandling

  • Vitamin K antagonister (VKA) var i mange år den eneste mulighed for peroral AK-behandling, men for ca. 10 år siden kom fire perorale antikoagulantia - direkte orale antikoagulantia (DOAK) på markedet til forebyggelse af apopleksi ved atrieflimren og til forebyggelse og behandling af venøs trombose
  • DOAK udmærker sig ved at være en mere praktisk behandling, herunder kræves ikke hyppige blodprøvekontroller og ved at have en bedre sikkerhedsprofil
  • Lavmolekylært heparin (LMH) kan anvendes, hvis INR ikke er i niveau ved VKA-behandling, ved pausering af VKA-behandling ved fx operationer eller ved andre tilstande, hvor en subkutan administrationsform er at foretrække fremfor peroral behandling

Hvilke perorale præparater har behandlingsindikation i de forskellige situationer?

Vitamin K-antagonister

Virkningsmekanisme for vitamin K-antagonist (VKA) 

  • Warfarin og phenprocoumon er de tilgængelige VKA-præparater i Danmark
  • Behandling medfører reduktion i blodets koncentration af koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X 
  • Carboxylering af de regulerende antikoagulationsproteiner C og S hæmmes også, hvilket kan forårsage en prokoagulant effekt tidligt i behandlingen
  • Af samme årsag vælger man i udvalgte situationer med høj tromboembolisk risiko (og altid ved pågående trombotisk event) at dække patienten ind med subkutant lavmolekylært heparin (LMH) samtidig med opstart i peroral AK-behandling med VKA 
  • Reduktion af koagulationsfaktorerne II, VII og X måles ved protrombintiden (pp). På grund af forskelle mellem laboratorierne i tromboplastinerne, som bruges til at måle protrombintiden, anvendes International Normalized Ratio (INR) som standard, således at værdier målt ved forskellige laboratorier er sammenlignelige
  • På grund af bedre dokumentation og lettere styrbar farmakokinetik (kortere halveringstid), foretrækkes warfarin generelt frem for phenprocoumon, som kun få patienter i Danmark stadig er i behandling med. I forhold til VKA omhandler resten af dette kapitel derfor warfarin
  • Effekten af VKA måles med INR, og patienten bør være i det terapeutiske interval i mere end 70 % af tiden, for at behandlingen kan regnes for effektiv og sikker. Hvis ikke dette kan lade sig gøre, skal man overveje at skifte til DOAK, hvis ikke dette er kontraindiceret (f.eks. ved mekanisk hjerteklapper)

Medicin, mad og sygdomme, som interfererer med VKA

  • Medicin, mad og sygdomme kan forstærke eller hæmme effekten af VKA
  • Mulige farmakologiske interaktioner kan afklares på interaktionsdatabasen.dk, der foruden receptpligtig medicin også inkluderer diverse naturlægemidler
  • Medicin som øger effekten af warfarin:
    • Amiodaron, anabole steroider, ciprofloxacin, disulfiram, erythromycin, fluconazol, influenzavaccine, isoniazid, itraconazol, lovastatin, metronidazol, miconazol, NSAID, norfloxacin, ofloxacin, omeprazol, paracetamol, phenytoin, propafenon, propranolol, propoxyphen, quinidin, salicylater, tamoxifen, tetracyclin, thyroxin, trimethoprim/sulfamethoxazol
  • Medicin somsvækker effekten af warfarin
    • Azathioprin, barbiturater, carbamazepin, colestyramin, ciclosporin, dicloxacillin, griseofulvin, nafcillin, rifampin, trazodon
  • Fødevarer som svækker effekten af warfarin:
    • Madvarer med højt vitamin K indhold er typisk grønne grøntsager, herunder broccoli, rosenkål, kål, grønkål, avocado, sennep, persille, spinat
    • Patienten behøver ikke undgå at spise disse grøntsager, men indtaget bør være moderat og uden for store svingninger i indtaget mængde
  • Sygdomme
    • Visse cancersygdomme, akut hjertesvigt, hyper- og hypotyreose og leversygdom kan påvirke behandlingen med warfarin
    • Leverstase kan reducere metabolismen af warfarin
    • Hypertyreose øger metabolismen af koagulationsfaktorer og kan forstærke effekten af warfarin

Dosering af warfarin

  • Warfarin gives én gang dagligt (oftest om aftenen), og behandlingen indledes typisk med 5 mg/dag. Behandlingen kan forventes at være i niveau efter tidligst 4 dage
  • Personer med alder > 70 har omtrent behov for halv dosis i forhold til yngre, så hos ældre ambulante patienter kan det være fornuftigt at starte med lavere dosis, f.eks. 3,75 eller evt. blot 2,5 mg dagligt
  • INR-kontroller
    • INR bør altid foreligge inden behandlingsstart 
    • Første INR-kontrol bør ske efter de første 4 doser, herefter afhængigt af den målte INR-værdi
    • Herefter ugentlig kontrol til behandlingen er stabil, og når INR-værdierne ligger stabilt, kan man overgå til månedlige kontroller (aldrig længere end 6 ugers interval). Beslutningen om at øge kontrolintervallet træffes, når INR er stabil inden for det terapeutiske interval, der for de fleste indikationer er 2-3
  • Ved ikke optimale INR-værdier
    • I de tilfælde, hvor det er svært at opnå INR inden for terapeutisk område, skal mulige årsager overvejes. Se eventuelt Dansk Cardiologisk Selskabs vejledning om AK-behandling
    • For at sikre patientens compliance, er det vigtigt at tilrettelægge behandlingen så enkelt som muligt
    • Medicinen bør tages om aftenen, bl.a. for at minimere interaktion med andre lægemidler
    • Ved for høje INR-værdier kan det være aktuelt at pausere medicinen én eller flere dage, og i tilfælde af makroskopisk blødning vil man ofte vælge at behandle med vitamin K
    • Forhøjet INR og kritisk blødning håndteres som beskrevet i NBV
    • Vedvarende problemer med at opnå INR i terapeutisk niveau bør give anledning til overvejelse om præparatskift til DOAK, såfremt dette ikke er kontraindiceret (se nedenfor)
  • VKA-behandling kan optimeres (bedre INR-kontrol), og patientens tidsforbrug reduceres ved oplæring i selvstyret VKA-behandling, som bør overvejes hos patienter med behov for livslang VKA-behandling (se reference nedenfor)

Direkte orale antikoagulantia

Dabigatran

  • Er en oralt administreret direkte trombinhæmmer med halveringstid på 14-17 timer
  • Kontraindiceret ved eGFR<30 ml/min, ved mekanisk hjerteklap, ved antifosfolipidsyndrom eller ved leversygdom med blødningstendens. Ved DOAK-behandling til patienter med cancer, fravælges dabigatran til fordel for øvrige DOAK-præparater
  • Udskilles primært gennem nyrerne
  • Indikation er forebyggelse af trombotiske hændelser, primært apopleksi i forbindelse med non-valvulær atrieflimren, venøs tromboemboli ved hofte- eller knæalloplastik, samt behandling af venøs trombemboli
  • Startdosis og vedligeholdelsesdosis afhænger af indikationen og nyrefunktionen. Dabigatran doseres 2 gange dagligt
  • Nyrefunktionen kontrolleres typisk 1-2 gange årligt eller ved mistanke om fald i GFR
  • Interaktion med andre lægemidler (herunder amiodaron og verapamil) kræver dosisreduktion og opmærksomhed på blødningsrisiko
  • DC-konvertering kan foretages efter mindst tre ugers (sikkert indtag af alle doser med korrekt tidsinterval) behandling  
  • Pause med behandlingen 1-2 dage før kirurgisk indgreb ved normal nyrefunktion, 3-4 dage før ved nedsat nyrefunktion
  • Dabigatran kan måles i blodet, men det er kun sjældent indiceret
  • Forsigtighed hos patienter med tendens til gastrointestinal blødning
  • Der er en specifik antidot til dabigatran (idarucizumab)

Apixaban

  • Er en oral faktor Xa-hæmmer med en halveringstid på ca. 12 timer
  • Kontraindiceret ved eGFR<15 ml/min, ved mekanisk hjerteklap, ved antifosfolipidsyndrom og ved leversygdom med blødningstendens
  • Udskilles dels via nyrerne, dels leveren
  • Nyrefunktionen kontrolleres typisk 1-2 gange årligt eller ved mistanke om fald i GFR
  • Indikation er forebyggelse af systemiske embolier herunder apopleksi ved non-valvulær atrieflimren, venøs trombose og forebyggelse af venøs tromboemboli efter kirurgi 
  • Startdosis og vedligeholdelsesdosis afhænger af indikationen og nyrefunktionen. Apixaban doseres 2 gange dagligt
  • Pause med behandlingen 1-2 dage før kirurgisk indgreb ved normal nyrefunktion, lidt længere pause ved nedsat nyrefunktion
  • DC-konvertering kan foretages efter mindst tre ugers (sikkert indtag af alle doser med korrekt tidsinterval) behandling
  • Blødning behandles symptomatisk, evt. anvendes Octaplex, se Dansk Cardiologisk Selskabs vejledning om antikoagulationsbehandling

Rivaroxaban

  • Er en oral faktor Xa-hæmmer med en halveringstid på 7-11 timer
  • Indikation er behandling og forebyggelse af dyb venetrombose og lungeemboli samt forebyggelse af systemisk emboli, herunder apopleksi ved non-valvulær atrieflimren. Forebyggelse af venøs tromboemboli ved hofte- og knæalloplastik. Sjældent anvendes rivaroxaban også i kombination med acetylsalicylsyre mhp. forebyggelse af aterotrombotiske hændelser ved koronararteriesygdom eller symptomatisk perifer arteriesygdom med høj risiko for iskæmiske hændelser
  • Kontraindiceret ved eGFR<30 ml/min, ved mekanisk hjerteklap, ved antifosfolipidsyndrom og ved leversygdom med blødningstendens
  • Startdosis og vedligeholdelsesdosis afhænger af indikationen og nyrefunktionen. Rivaroxaban kan doseres enten én eller 2 gange dagligt, afhængigt af behandlingsindikation
  • Modsat øvrige DOAK, er der for rivaroxaban en anbefaling om indtagelse af tabletter til et måltid, da dette øger absorptionen og dermed effekten 
  • Udskilles delvis gennem nyrerne, derfor forsigtighed ved eGFR 15-30 ml/min
  • Nyrefunktionen kontrolleres typisk 1-2 gange årligt eller ved mistanke om fald i GFR
  • Interaktion og øget blødningsrisiko ved samtidig behandling med CYP3A4 hæmmere
  • Pause med behandlingen 1-2 dage før kirurgisk indgreb ved normal nyrefunktion, lidt længere pause ved nedsat nyrefunktion
  • DC-konvertering kan foretages efter mindst tre ugers (sikkert indtag af alle doser med korrekt tidsinterval) behandling
  • Blødning behandles symptomatisk, evt. anvendes Octaplex, se Dansk Cardiologisk Selskabs vejledning om antikoagulationsbehandling

Edoxaban

  • Er en oral faktor Xa-hæmmer med en halveringstid på 10-14 timer
  • Indikation er behandling og forebyggelse af dyb venetrombose og lungeemboli samt forebyggelse af systemisk emboli, herunder apopleksi ved non-valvulær atrieflimren
  • Startdosis og vedligeholdelsesdosis afhænger af indikationen og nyrefunktion. Edoxaban doseres én gang dagligt
  • Kontraindiceret ved eGFR<15 ml/min, ved mekanisk hjerteklap, ved antifosfolipidsyndrom og ved leversygdom med blødningstendens
  • Udskilles delvis gennem nyrerne, derfor forsigtighed ved eGFR 15-50 ml/min
  • Nyrefunktionen kontrolleres typisk 1-2 gange årligt eller ved mistanke om fald i GFR
  • Pause med behandlingen 1-2 dage før kirurgisk indgreb ved normal nyrefunktion, lidt længere pause ved nedsat nyrefunktion
  • DC-konvertering kan foretages efter mindst tre ugers (sikkert indtag af alle doser med korrekt tidsinterval) behandling
  • Blødning behandles symptomatisk, evt. anvendes Octaplex, se Dansk Cardiologisk Selskabs vejledning om antikoagulationsbehandling

Venøs tromboembolisk sygdom

  • DVT og/eller LE: der kan vælges mellem VKA og DOAK. Når behandlingen indledes, anvendes LMH indtil behandlingen er i niveau (dvs. INR>2) ved VKA (INR-mål 2-3), og i ca. 5 dage forud for opstart af dabigatran og edoxaban. Dette er ikke nødvendigt ved anvendelse af rivaroxaban eller apixaban, og disse 2 præparater foretrækkes derfor hos flertallet af patienter
  • Første episode sekundær til reversibel risikofaktor: typisk behandlingsvarighed på 3 måneder
  • Første episode idiopatisk: mindst 6 måneder, herefter stillingtagen til eventuel livslang AK-behandling, oftest med lavdosis DOAK, enten rivaroxaban 10 mg x 1 eller apixaban 2,5 mg x 2. Trombofiliudredning overvejes hos yngre patienter, fx < 40 år
  • Hos patienter med to episoder med objektivt dokumenteret tromboemboli uden oplagt udløsende årsag anbefales livslang behandling
  • Hos patienter med venøs trombose og cancer, kan enten anvendes DOAK eller LMH, se cat-app.dk
  • Supplerende information er tilgængelig i den nationale behandlingsvejledning fra Dansk Cardiologisk Selskab 

Atrieflimren

  • De fleste patienter med atrieflimren bør AK-behandles; dét afgøres efter kvantificering af den trombo-emboliske risiko (CHA2DS2-VASc score) og vurdering af blødningsrisikoen, se behandlingsvejledning fra Dansk Cardiologisk Selskab
  • Ved indikation for AK-behandling foretrækkes i dag generelt DOAK frem for VKA
  • Vælges VKA er terapeutisk INR-niveau 2.0-3.0, behandlingen fortsættes som udgangspunkt livslangt
  • Vælges DOAK kan dosering ses her: Dansk Cardiologisk Selskabs vejledning om antikoagulationsbehandling
  • Atrieflagren håndteres i forhold til AK-behandling som udgangspunkt på samme måde som atrieflimren
  • Ved elektiv DC-kardiovertering for paroxystisk/persisterende atrieflimren er terapeutisk INR-niveau 2.0-3.0 eller DOAK i mindst 3 uger inden kardiovertering. Ved paroxystisk atrieflimren og CHA2DS2-VASc score på 0 kan behandlingen seponeres efter fire uger efter DC-konvertering, øvrige patienter fortsætter som regel med livslang AK-behandling

Hjerteklapsygdom

  • Supplerende information er tilgængelig i den nationale behandlingsvejledning fra Dansk Cardiologisk Selskab 
  • Reumatisk mitralklapsygdom med atrieflimren eller sygehistorie med systemisk emboli. Ved mitral stenose kan DOAK ikke anvendes; der anvendes VKA
    • Terapeutisk INR-niveau 2,0-3,0
    • Varighed: livslang
  • Patient som opereres med klap-plastik, annulusprotese, homograft 
    • Ingen VKA med mindre anden indikation (f.eks. atrieflimren)
    • ASA 75 mg x 1 i 3 mdr. medmindre anden indikation for livslang behandling (fx IHS)
  • Mekaniske hjerteklapproteser
    • Livslang VKA der som udgangspunkt bør være selvstyret
    • For mekaniske hjerteklapper bør INR generelt ligge på 2,0–3,0
    • For mekanisk klap i mitralposition bør INR generelt ligge lidt højere grundet øget trombogenicitet (2,5-3,5)
    • Kombination med magnyl er indiceret hos patienter med emboli på trods af relevant AK-behandling (uanset om der er tale om mekanisk aorta- eller mitralklap), og kan også overvejes hos patienter med mekanisk mitralklap og/eller kendt aterosklerotisk sygdom
  • Biologiske hjerteklapproteser
    • AK-behandling med VKA anbefales ikke længere med mindre anden indikation (f.eks. atrieflimren)
    • ASA 75 mg x 1 de tre første 3 postoperative måneder (eller livslangt hvis anden indikation). Mitralproteser behandles nogen steder med VKA i tre måneder
    • Tidligere systemisk embolisering tilsiger livslang behandling med warfarin og eller acetylsalicylsyre efter specialistvurdering
  • Kateterbaserede hjerteklapudskiftninger, primært TAVI (aortaklap)
    • ASA 75 mg livslangt og clopidogrel i 3-12 måneder efter specialistvurdering 

Perioperativ håndtering af antitrombotisk behandling

Parenteralt administreret AK-behandling

Ufraktioneret heparin

Benyttes blandt andet ved hjerteoperationer (med ekstrakorporal cirkulation), ved PCI, og i forbindelse med store, centrale lungeembolier som adjuverende behandling til trombolyse

  • Farmakologi
    • Er en heterogen blanding af glykosaminoglykaner med molekylevægt fra 3.000-40.000 dalton med en gennemsnitlig molekylvægt på 15.000 dalton
    • Ufraktioneret heparin binder sig til trombin og hæmmer trombin og andre koagulationsfaktorer
    • Brug af ufraktioneret heparin kræver nøje kontrol af aPPT på grund af dets uforudsigelige antikoagulerende effekt
    • Effekten indtræder umiddelbart ved i.v.-indgift, og maksimal plasmaaktivitet ses 2-3 timer efter parenteral administration
  • Monitorering
    • Monitorering af effekt kræver kontrol af aPPT initialt efter 2-3 timer, herefter hver 6. time, senere mindst én gang i døgnet for at holde aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) i området 1,5-2,5 gange højere end udgangsværdien
  • Bivirkninger
    • Heparininduceret trombocytopeni, karakteriseret ved lavt trombocyttal og en paradoks hyperkoagulabel tilstand
    • Langvarig behandling kan give osteopeni
  • Ophævelse af effekt
  • Ufraktioneret heparin
    • Profylaktisk dosis er 5.000 enheder hver 8.-12. time
    • Terapeutisk dosis vurderes ud fra aPTT 6 timer efter bolusinjektion af f.eks. 80 IE/kg (max 10.000) enheder og herefter 6 timer efter dosisjustering. Den gennemsnitlige døgndosis ved subkutan dosering er 25-40.000 enh. fordelt på to doser, ved i.v. indgift er gennemsnitsdosis 1.000-1.600 enh/time

Lavmolekylært heparin (LMH)

  • Farmakologi
    • LMH er heparinfragmenter med en gennemsnitlig molekylvægt på 4.000-5.000 dalton
    • Virker kraftigere hæmmende på Faktor Xa end på trombin. Max aktivitet 3-4 timer efter subkutan indgift
    • Den antikoagulerende effekt er mere ensartet end ved UFH, og LMH kan derfor doseres ud fra patientens vægt uden behov for måling af effekten
    • Fordi LMH udskilles via nyrerne, er halveringstiden forlænget ved nyresvigt. Dosis bør i disse tilfælde overvejes reduceret, afhængig af grad af nyresvigt
    • Monitorering
      • Generelt er der ikke indikation for laboratoriekontrol ved behandling med LMH
      • Ved længerevarende behandling bør trombocyttallet kontrolleres, første gang efter 6-10 dages behandling 
      • Når monitorering sjældent er nødvendig, måles antifaktor Xa 4 timer efter subkutan injektion
    • Ophævelse af effekt
      • Ved behov for at reversere effekten af LMH, gives protamin 1 mg pr. 100 ie LMH, evt gentaget
      • Protamin medfører (i modsætning til ved UFL) ikke en fuld reversering af effekten (virker kun på den trombinhæmmende del)
    • LMH dosering
      • LMH, dalteparin
        • Profylaktisk dosis er 5.000 enh pr. dag
        • Terapeutisk dosis er 100 enh pr. kg hver 12. time eller 200 enh pr. kg hver 24. time
        • Dalteparin kan anvendes i behandlingen af ustabil angina og non-STEMI. Er også aktuel ved tilstande som disponerer for DVT - ortopædkirurgi (f.eks. hofte- og knæalloplastik), abdominalkirurgi, immobiliserede medicinske patienter
      • LMH, enoxaparin
        • Profylaktisk dosis 40 mg dagligt (1 mg sv.t. 100 enh)
        • Terapeutisk dosis er 1 mg pr. kg hver 12. time eller 1,5 mg pr. kg hver 24. time
        • Kan anvendes ved ustabil angina og non-STEMI. Er også aktuel ved tilstande som disponerer for DVT - ortopædkirurgi (f.eks. hofte- og knæalloplastik), abdominalkirurgi, immobiliserede medicinske patienter
      • LMH, tinzaparin
        • Profylaktisk dosis 3.500 IU dagligt
        • Terapeutisk dosis 175 IU pr. kg pr. 24 timer (en gang daglig)
      • Syntetisk pentasaccharid, fondaparinux
        • Anvendes ved Non-STEMI, ved profylakse og ved behandling af superficiel venøs trombose
        • Dosis er 2,5 mg * 1 s.c., dosisreduktion ved eGFR 20-50 ml/min

Vejledninger

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

Kilder

Fagmedarbejdere

Erik Lerkevang Grove

Lektor, overlæge, ph.d., Hjertesygdomme, Aarhus Universiteshospital

Bo Christensen

professor, ph.d., praktiserende læge, Institut for Folkesundhed - Almen Medicin, Aarhus Universitet

Har du en kommentar til artiklen?

Bemærk venligst, at du IKKE vil modtage svar på henvendelser, der omhandler din egen sygdom, pårørendes sygdom, blodprøvesvar, hjælp til at udarbejde skoleopgaver og litteratursøgning.

Indhold leveret af

Lægehåndbogen

Lægehåndbogen

Kristianiagade 12

2100 København Ø

Disclaimer: Lægehåndbogen