Cytostatikabehandling

Basisoplysninger

Definition

• Cytostatika virker ved at fremkalde skade på DNA eller enzymer på celler i deling
• Cytostatika har et smalt terapeutisk vindue. Det skyldes, at effekten baserer sig på forskelle i vækst og i biokemiske forhold mellem normale og maligne celler

Cytostatikas selektivitet

• Selektiviteten, som cellerne har overfor cytostatika, baserer sig hovedsageligt på
  • Forskelle i vækstkinetiske forhold
  • Biokemiske forhold

Vækstkinetiske faktorer

• Cytostatika virker i de fleste tilfælde på celler, som befinder sig i celledeling
• Svulster og andet væv, som har høj væksthastighed, dvs. høj andel celler, som til enhver tid befinder sig i celledeling, rammes derfor kraftigere end celler med lav væksthastighed
• Normale stamceller (f.eks. hæmatologiske) går almindeligvis hurtigere ind i celledeling efter cytostatisk behandling end tumorceller
• Følgelig genoprettes den normale cellepopulation først, og en ny cytostatikabehandling kan påbegyndes, før tumorcelletallet stiger

Biokemiske forhold

• Maligne og normale celler har forskellige biokemiske egenskaber, som bidrager til selektiviteten:
  • Forskelle i optagelse af forskellige medikamenter
  • Forskelle i enzymegenskaber
  • Forskelle i receptorsammensætning
  • Forskelle i reparationsprocesser - maligne celler kan have defekte DNA-reparationsprocesser, som gør dem mere sårbare for cytostatisk behandling

Resistensudvikling

• Maligne celler kan være primært resistente overfor kemoterapi, eller de kan udvikle resistens under behandlingen
  • Resultatet bliver dårlig effekt af behandlingen, eller progression i tumorvæksten efter initial god behandlingseffekt
• Resistens er i visse tilfælde forbundet med højt indhold af et cellemembranbundet glykoprotein (p-glykoprotein) eller genetiske ændringer i cellen¹

Tumorheterogenitet

• En tumor kan være heterogent sammensat med forskellige grupper af celler ("kloner") med vidt forskellige biologiske og biokemiske egenskaber
• De forskellige kloner kan reagere meget forskelligt på de enkelte cytostatika
• Resistente kloner kan på denne måde blive de tilbageværende celler i en tumor efter behandling med cytostatika

Cytostatika

• Hovedgrupper af cytostatika er:
  • Alkylerende stoffer
  • Antimetabolitter
  • Alkaloider
  • Antibiotika
  • Andre cytostatika

Virkningsmekanismer

• Påvirkning af cellecyklus
  • Fase-specifik
    • Dvs. præparatet har sin stærkeste virkning i en bestemt fase af cellecyklus
  • Cyklus-specifik
    • Præparatet virker, når cellerne er i cellecyklus (celledeling), uden at virkningen er begrænset til en bestemt fase
  • Ikke-specifik
    • Præparatet virker uafhængig af, om cellerne befinder sig i celledeling eller ikke

Alkylerende stoffer

• Omdannes i kroppen til stoffer, som reagerer med mange forskellige cellebestanddele
• De reagerer (alkylerer) med DNA og hæmmer både DNA- og RNA-syntesen og mitosen. Alkylerer formentlig også vigtige enzymer i cellen
• Præparaterne er cellecyklusspecifikke, men ikke fasespecifikke
• Halveringstiden i blodet er gerne kort, og metabolitter udskilles oftest i urinen
• Eksempler på hyppig brugte alkylerende stoffer i behandlingen af solide tumorer:
  • Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, cyclophosphamid, ifosfamid, nitrosourea præparater, melphalan, temozolomid

Antimetabolitter

• Er i deres kemiske opbygning analoge til normale metabolitter, som deltager i cellernes funktion og reproduktion
• De reagerer med specifikke enzymer og hæmmer disse eller bidrager til syntese af et abnormt fungerende molekyle - indvirker altså på forskellige trin i DNA-syntesen
• Gruppen indeholder både fase-specifik og cyklus-specifikke medikamenter
• Eksempler på hyppigt brugte antimetabolitter er
  • Folinsyreantagonisten methotrexat, antipyrimidiner som 5-fluorouracil, gemcitabin, fludarabin

Antimitotika

• Binder sig til microtubuli i cellen og hæmmer mitose og de intracellulære transportsystemer
• Vinkaalkaloider    
  • Er fasespecifikke stoffer, som påvirker microtubuli og hæmmer mitose
  • Eksempler er vincristin, vinblastin, vinorelbin
• Taxaner
  • Stofferne hæmmer depolimeriseringen af microtubuli og hæmmer mitose og de intracellulære transportsystemer
  • Eksempler er paclitaxel og docetaxel

Topoisomeraseenzymhæmmere

• Topoisomerasehæmmere, der medvirker til dannelse og opløsning af den tredimensionelle DNA struktur
• Hæmning af topoisomerase I
  • Eksempler er irinotecan, topotecan
• Hæmmer topoisomerase II
  • Eksempler er etoposid, doxorubicin, epirubicin, daunorubicin, idarubicin

Andre stoffer

• Der bruges mange andre stoffer i kræftbehandling. Nogle ligner cytostatika i deres virkningsmekanismer, men lader sig ikke klassificere efter ovenstående inddeling, andre virker primært på signalveje for vækst f.eks. antistoffer og proteinkinasehæmmere

Behandling

Behandlingsprincipper

• Forudsætning for behandling med kemoterapi er, at patienten har en god almentilstand, og organfunktionen tillader behandling. Patienten skal have en forventet restlevetid på mere end 12 uger for at opnå gavn af behandlingen
• Kemoterapi gives ofte som kombination af flere stoffer for at øge effekten og nedsætte risikoen for resistens og toxicitet
• I.v. behandlingen gives ofte hver 2.-4. uge, med evaluering af effekten efter 2-3 behandlinger med scanninger²

Kemoterapi + strålebehandling

• Ved nogle kræftsygdomme har det vist sig hensigtsmæssigt at give kemoterapi og stråleterapi samtidigt
• Kombinationen øger risikoen for bivirkninger fra tarm og knoglemarv

Dosering

• Doseringen er afgørende for effekten af kemoterapi, men kemoterapi har et smalt terapeutisk vindue
• Kemoterapi doseres ofte ud fra patientens overflade, vægt eller ud fra nyrefunktion
• Dosis kan reduceres ved nedsat almentilstand eller høj alder
• Bestemmes ud fra egenskaber ved det enkelte præparat
• Intermitterende behandlinger er ofte mere effektive end kontinuerlig behandling med mindre daglige doser
• Høje doser givet med interval gør det muligt at opnå højere grad af selektiv effekt på maligne celler, fordi de normale stamceller når at komme over i hvilefase, mens tumorcellerne fortsat er i cyklus, når ny behandling sættes ind
• Den mest effektive behandling opnås ved at give kortvarige, intensive kombinationsbehandlinger med højeste tolererede dosis, så snart knoglemarven er restitueret efter forrige behandlingsserie

Dosering i forhold til toxicitet

• Hæmatologisk toksicitet er som regel mest afgørende for dosering af cytostatika (dosisbegrænsende) 
• Generelt vurderes faktorer som almentilstand, kvalme, opkastning, diarre, organfunktion og neurologisk toksicitet
• Behandlingen gentages først, når hæmatologien er restitueret
• Nadir er betegnelsen for laveste leucocyttal og trombocyttal mellem to behandlinger
• Dosis titreres ofte i forhold til nadir

Adjuvant behandling

• Adjuverende behandling gives, efter tumor er fjernet ved anden form for behandling, f.eks. kirurgi eller stråling. Behandlingen gives for at reducere risikoen for tilbagefald
  • F.eks. brystkræft, hvor tumor først fjernes kirurgisk og derefter behandles med kemoterapi/hormonterapi og/eller stråleterapi
• Baggrunden er, at en del af patienterne har tumorspredning, som ikke er diagnosticerbar ved lokalbehandlingens start. Man er nødt til at behandle alle for spredning, fordi det er den eneste mulighed for at reducere risikoen for tilbagefald hos de patienter med udiagnosticerbar spredning
• Effekten afhænger af
  • Tumorcellernes følsomhed for de anvendte cytostatika
  • Den samlede tilbageværende tumorbyrde    
• Adjuvant behandling anvendes ved brystkræft, tarmkræft, ovariekræft, lungekræft og forskellige maligne svulster hos børn
• Neoadjuvant behandling
  • Tumorreducerende kemoterapi før anden behandling iværksættes. Anvendes især ved inoperabel brystkræft og blærekræft

Vurdering af behandlingseffekt

• Effekten vurderes ud fra:
• Overlevelsesrate
• Objektiv responsrate²
• Recidivfri periode
• Påvirkning af livskvalitet

Overlevelsestid

• Median overlevelse bruges hyppigt som mål for effekt af behandling i kliniske forsøg, som sammenligner flere typer behandling
  • Det tidsrum, som er gået, når 50 % af patienterne i et studie er i live
• Overlevelsesrate efter 1 år, 3 år, 5 år og 10 år bruges til at beskrive effekt af behandling
• Overlevelseskurver kan give en bedre beskrivelse af dødelighedsrisikoen

Objektiv responsrate

• Objektiv responsrate er forholdet mellem antal patienter, som har opnået komplet eller partiel respons, og det samlede antal patienter som evalueres for respons
  • Komplet remission
    • Alle målbare eller påviselige sygdomstegn forsvinder under behandlingen
  • Partiel remission
    • Mindst 50 % reduktion i samlet tumor- eller metastasevolumen og ingen nye tumorer er tilkommet
    • Remissionen skal have været til stede i mindst fire uger, før den accepteres som en behandlingseffekt
  • Uændret
    • Mindre end 50 % reduktion af tumorvæv og ingen nye tumorer er tilkommet
  • Progression
    • Enhver sikker nytilkommet tumor eller vækst af eksisterende tumor med mere end 25 %
  • Tilbagefald - recidiv
    • Fremkomst af sygdom hos en patient, som har været i komplet eller partiel remission
  • Ikke evaluerbar

Recidivfri periode

• Varigheden af perioden fra operation eller komplet eller partiel remission efter kemoterapi til tilbagefald
• Er identisk med remissionsvarighed

Påvirkning af livskvalitet

• Begrebet omfatter både somatisk, psykisk og social tilstand
• Der findes standardiserede livskvalitetsskemaer

Bivirkninger

Der skelnes mellem generelle og specifikke bivirkninger, hvor generelle bivirkninger ses bredt hos de fleste typer af kemoterapi

• Der skelnes mellem følgende generelle bivirkninger:
• Umiddelbare
  • Smerter på injektionsstedet (sjældne)
• Anafylaktisk chok (sjældne)
• Tidlige - i løbet af nogle timer
  • Kvalme, opkastning (hyppig)
  • Feber (sjælden)
• Intermediære - i løbet af nogle dage til uger
  • Knoglemarvspåvirkning
    • Efter 1-3 uger - gælder de fleste cytostatika
    • Efter 4-6 uger - gælder nitrosourea
• Diarre/forstoppelse
• Træthed
• Muskel- og ledsmerter
• Slimhindegener (øjne, mund, genitalia)
• Alopeci
• Hudgener
• Specifikke bivirkninger er knyttet til de enkelte typer af kemoterapi
  • Polyneuropati (cisplatin, taxaner, vinkaalkaloide)
  • Cystit (cyclophosphamid)
  • Nyretoksicitet (cisplatin, carboplatin)
  • Hjerterytmeforstyrrelser (antimetabolitter)
  • Hjertemuskelskader (doxorubicin)
  • Lungefibrose (bleomycin)
  • Methotrexat
• Senbivirkninger - måneder og år
  • Hud - hyperpigmentering
  • Skade på vitale organer - hjerte, lunger
  • Gonadeforstyrrelser - infertilitet
  • Carcinogen effekt - sekundær leukæmi efter langvarig behandling med specielt alkylerende stoffer

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Kemoterapi

Animationer

• Kemoterapi-induceret anæmi
• Kemoterapi